Může perorální GLP-1 oddálit režim bazál-bolus u DM2 s bazálním inzulinem?

Studie ACHIEVE-5 byla mezinárodní randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3, která hodnotila účinnost a bezpečnost perorálního orforglipronu přidaného k titrovanému bazálnímu inzulinu glargin u nemocných s diabetem 2. typu s neuspokojivou kompenzací. Do studie bylo zařazeno 546 pacientů ze 72 center v USA, Brazílii, Číně, Japonsku a Rumunsku a sledování trvalo 40 týdnů. Nemocní byli randomizováni k léčbě orforglipronem v dávce 3 mg, 12 mg nebo 36 mg jednou denně, případně k placebu, přičemž všichni pokračovali v léčbě inzulinem glargin titrovaným podle algoritmu treat-to-target a podle vstupního nastavení mohli současně užívat metformin a inhibitor SGLT2.

Soubor pacientů odpovídal populaci diabetiků 2. typu z běžné klinické praxe. Průměrný věk činil 61 let, medián trvání diabetu 14,6 roku, průměrný glykovaný hemoglobin při vstupu do studie 8,5 % a průměrná hodnota BMI 30,8 kg/m². Z klinického pohledu tedy nešlo o časně zachycený diabetes s minimální léčebnou anamnézou, ale o pacienty s delším trváním DM2, u nichž se navzdory léčbě bazálním inzulinem nedařilo dosáhnout cílových hodnot kompenzace.

Glykovaný hemoglobin klesl výrazně více než při samotné titraci inzulinu

Hlavním cílem studie bylo posoudit změnu glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) po 40 týdnech léčby. Výsledky byly jednoznačné. Při léčbě orforglipronem došlo k poklesu glykovaného hemoglobinu o 1,58 % při dávce 3 mg, o 1,88 % při dávce 12 mg a o 1,82 % při dávce 36 mg, zatímco v placebové skupině činil pokles 0,79 %. Rozdíl oproti placebu tedy dosáhl 0,78, 1,08 a 1,03 procentního bodu a ve všech případech byl statisticky vysoce významný.

Je důležité zdůraznit, že i ve srovnávací skupině probíhala eskalace léčby ve snaze zlepšit kompenzaci. Pacienti užívající placebo měli aktivně titrovaný inzulin glargin podle předem definovaného algoritmu k cílové lačné glykemii pod 5,5 mmol/l. Přesto právě přidání orforglipronu vedlo k dalšímu klinicky významnému zlepšení kompenzace. Cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu pod 7,0 % dosáhlo 57 % pacientů při dávce 3 mg, 70 % při dávce 12 mg a 65 % při dávce 36 mg orforglipronu, zatímco v placebové větvi jen 25 % nemocných. Hodnoty 6,5 % a méně dosáhlo 43 %, respektive 60 % a 55 % pacientů na jednotlivých dávkách orforglipronu oproti 12 % v placebové větvi.

Právě tato čísla, zejména fakt, že 70 % pacientů na dávce 12 mg dosáhlo HbA_1c < 7,0 % při průměrném vstupním HbA_1c 8,57 %, dávají studii zcela zásadní klinický význam. Ukazují totiž, že u nemocného léčeného bazálním inzulinem nemusí být neuspokojivá kompenzace automatickým signálem k dalšímu navyšování inzulinu nebo k přechodu na intenzifikovaný inzulinový režim. Přidání perorálního agonisty receptoru pro GLP-1 (glucagon-like peptide 1) může být v této situaci racionální a velmi účinnou alternativou.

Významné ovlivnění hmotnosti

Stejně podstatný jako účinek na glykovaný hemoglobin byl i účinek na tělesnou hmotnost. Po 40 týdnech došlo při léčbě orforglipronem k průměrnému poklesu hmotnosti o 2,6 % při dávce 3 mg, o 4,8 % při dávce 12 mg a o 5,4 % při dávce 36 mg, zatímco při placebu se hmotnost prakticky nezměnila a činila plus 0,2 %. V absolutních hodnotách to odpovídalo poklesu o 2,3 kg, 4,3 kg a 4,6 kg oproti zanedbatelné změně v placebové skupině, přičemž 30–48 % pacientů s orforglipronem dosáhlo ≥ 5% poklesu hmotnosti a 12–24 % dosáhlo poklesu ≥ 10 %.

V kontextu souběžně titrovaného inzulinu jde o nález mimořádně důležitý. Bazální inzulin je účinný nástroj léčby, ale v dlouhodobé praxi bývá jeho intenzifikace často spojena s nárůstem tělesné hmotnosti, což zhoršuje adherenci, snižuje spokojenost nemocného a dále komplikuje metabolickou situaci. Studie ACHIEVE-5 ukazuje, že přidání orforglipronu může tento nepříznivý směr nejen zastavit, ale dokonce obrátit. Právě u pacientů s DM2 a současnou nadváhou či obezitou je to výsledek, který může být pro volbu další léčebné strategie stejně důležitý jako samotný pokles glykovaného hemoglobinu.

Lepší kompenzace i s nižší dávkou inzulinu

Velmi zajímavý byl i vývoj dávky inzulinu glargin během studie. Zatímco v placebové skupině došlo do 40. týdne k průměrnému zvýšení dávky o 21,0 IU denně, při léčbě orforglipronem činil nárůst jen 8,6 IU při dávce 3 mg, 11,5 IU při dávce 12 mg a 9,2 IU při dávce 36 mg (tj. o 40–59 % nižší nárůst dávky). Jinými slovy, nemocní léčení orforglipronem dosáhli lepší kompenzace diabetu při výrazně menší potřebě další titrace inzulinu.

Také tento údaj je z pohledu každodenní praxe mimořádně cenný. Studie tak nepřímo upozorňuje na problém nadměrného zvyšování dávek bazálního inzulinu, tedy situace, kdy se dávka bazálního inzulinu postupně zvyšuje, ale glykovaný hemoglobin nedosahuje cílových hodnot, protože hlavní problém již nespočívá jen ve zvýšení lačné glykemie, nýbrž i v postprandiální hyperglykemii a celkové metabolické dysregulaci. Studie ACHIEVE-5 naznačuje, že u části nemocných může být v této fázi přidání agonisty GLP-1 racionálnější než další prosté navyšování bazálního inzulinu.

Bezpečnostní profil byl očekávaný a klinicky přijatelný

Důležitým výsledkem studie je i to, že orforglipron nezvýšil riziko klinicky významné hypoglykemie. Výskyt hypoglykemie úrovně 2 (glykemie < 3,0 mmol/l) byl srovnatelný nebo nižší než v placebové skupině a závažná hypoglykemie byla vzácná. To je v kombinaci s bazálním inzulinem velmi podstatné zjištění, protože obava z hypoglykemie bývá jednou z hlavních bariér další intenzifikace léčby.

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly očekávaně gastrointestinální obtíže, zejména nevolnost, průjem, zvracení, zácpa a snížení chuti k jídlu, a to hlavně v eskalační fázi. Tyto nežádoucí účinky byly převážně mírné až středně závažné a odpovídaly známému profilu celé lékové třídy. Přerušení léčby pro nežádoucí účinky bylo častější při vyšších dávkách (1,5–6,7 % ve skupinách s orforglipronem vs. 0,7 % u placeba; srovnatelné s injekčními GLP-1 RA), což je faktor, s nímž bude třeba v praxi počítat při volbě vhodného nemocného i při edukaci na začátku léčby.

Co z výsledků plyne pro klinickou praxi?

Studie ACHIEVE-5 přináší důležité poznatky pro ambulantní praxi. U diabetika 2. typu léčeného bazálním inzulinem, který nedosahuje cílových hodnot glykovaného hemoglobinu, má nadváhu nebo obezitu a současně není ideálním kandidátem pro intenzifikovaný inzulinový režim, se otevírá nová možnost racionální léčebné kombinace. Perorální orforglipron zde nepůsobí jako pouhé doplnění léčby, ale jako intervence, která může současně zlepšit kompenzaci, snížit tělesnou hmotnost a omezit potřebu dalšího navyšování inzulinové dávky.

Přestože jsou výsledky studie velmi povzbudivé, několik otázek zůstává nezodpovězených a budou vyžadovat další výzkum a dlouhodobé sledování. Není zatím zcela jasné, jaké bude přesné místo kombinace orforglipronu a bazálního inzulinu v budoucím algoritmu léčby, zda bude určena především pro nemocné s neuspokojivou kompenzací při léčbě bazálním inzulinem, nebo zda se její role posune i do časnějších fází kombinační léčby DM2. Další otázkou zůstává dlouhodobá udržitelnost účinku, protože z dosavadních zkušeností s inkretinovou léčbou vyplývá, že po vysazení bývá část redukce hmotnosti ztracena. Podobně bude důležité doplnění dlouhodobých bezpečnostních a CGM dat a upřesnění postavení léčby u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem.

Přesto je hlavní sdělení studie ACHIEVE-5 zřejmé a její závěry velmi významné. Potvrzují, že u nemocných s DM2 léčených bazálním inzulinem nemusí být odpovědí na neuspokojivou kompenzaci automaticky další intenzifikace inzulinoterapie. Perorální orforglipron může v této situaci nabídnout účinnější a klinicky velmi atraktivní cestu.

(red)