ADA 2025: přináší orforglipron přelom v perorální léčbě DM2?

Studie ACHIEVE-1 byla koncipována jako 40týdenní multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 3, která probíhala v Číně, Indii, Japonsku, Mexiku a Spojených státech amerických.

Zahrnovala 559 pacientů s nedostatečně kontrolovaným diabetem 2. typu, kteří byli léčeni pouze nefarmakologicky v podobě diety a cvičení (nedostávali žádnou farmakoterapii snižující hladinu glukózy nejméně 3 měsíce před vstupem do studie). Účastníci měli výchozí HbA_1c mezi 7,0 % a 9,5 % (průměrný HbA_1c byl na začátku studie 8,0 %) a BMI alespoň 23 kg/m². Na začátku studie měla studijní populace průměrnou délku trvání diabetu 2. typu 4,4 roku, průměrnou hodnotu HbA_1c 8,0 % a průměrnou tělesnou hmotnost 90,2 kg. Ženy tvořily 48,1 % účastníků studie, 38,3 % pacientů dříve užívalo léky snižující hladinu glukózy.

Účastníci byli náhodně rozděleni do skupin, kterým byly po dobu 40 týdnů podávány denní dávky orforglipronu (buď 3 mg, 12 mg nebo 36 mg), nebo placebo. Primárním cílem byla změna HbA_1c ve 40. týdnu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla procentuální změna tělesné hmotnosti na konci studie.

Změna HbA_1c po 40 týdnech

Výsledky studie prokázaly, že všechny 3 dávky orforglipronu významně snížily HbA_1c po 40 týdnech v porovnání s placebem. Skupina s orforglipronem 3 mg dosáhla průměrného snížení HbA_1c o 1,24 % oproti výchozímu stavu, zatímco skupiny s 12 mg a 36 mg zaznamenaly snížení o 1,47, respektive 1,48 %. Naproti tomu skupina s placebem zaznamenala snížení pouze o 0,4 %. Srovnání změny HbA_1c u všech aktivně léčených skupin s placebem dosáhlo statistické významnosti (p < 0,001). Průměrná hodnota glykovaného hemoglobinu na začátku studie byla 8,0 %, zatímco po 40 týdnech léčby orforglipronem klesla na 6,5–6,7 %.

„U 559 účastníků studie ACHIEVE-1 byly všechny dávky orforglipronu v monoterapii lepší než placebo ve snižování glykovaného hemoglobinu po dobu čtyřiceti týdnů,“ uvedl hlavní investigátor prof. Julio Rosenstock, MD, z Velocity Clinical Research v Dallasu, a dodal, že tato pohodlná perorální terapie pomocí nepeptidových agonistů GLP-1 receptoru, jako je orforglipron, má potenciál stát se léčbou první volby u pacientů s diabetem 2. typu.

Cílového HbA_1c nižšího než 7,0 % bylo dosaženo u 68–73 % účastníků, kterým byl podáván orforglipron. Kromě toho byla hodnota glykovaného hemoglobinu nižší než 5,7 % (téměř normoglykemie) dosažena až u 24 % pacientů s orforglipronem.

Vliv na hmotnost

Účastníci, jejichž výchozí BMI musel být alespoň 23 kg/m² (průměrná tělesná hmotnost byla 90,2 kg), zaznamenali při užívání orforglipronu také významné, na dávce závislé, snížení tělesné hmotnosti. Procentuální změna hmotnosti dosáhla na konci studie −4,5 % při léčbě orforglipronem v dávce 3 mg, respektive −5,8 % u dávky 12 mg a −7,6 % u dávky 36 mg, zatímco u placeba jen −1,7 %. Toto snížení odpovídalo úbytku hmotnosti o −4,2 kg, respektive −5,2 kg a −7,2 kg při léčbě orforglipronem a −1,5 kg v placebové větvi. Zdá se však, že změny tělesné hmotnosti po orforglipronu nedosáhly ještě po 40 týdnech svého plateau. Kromě toho vysoké procento (43–61 %) aktivně léčených účastníků zaznamenalo alespoň 5% snížení hmotnosti, což je rozsah úbytku hmotnosti spojený se zlepšením kontroly glykemie a snížením kardiovaskulárních rizikových faktorů, a přibližně jedna třetina účastníků zaznamenala alespoň 10% snížení hmotnosti při nejvyšší dávce orforglipronu.

Vedle kontroly glykemie a snížení tělesné hmotnosti byla léčba orforglipronem spojena se snížením kardiometabolických rizikových faktorů, včetně koncentrace lipidů, obvodu pasu a systolického krevního tlaku, což jsou nálezy, které naznačují příznivý profil kardiovaskulárního rizika.

Srovnání se semaglutidem

Pro srovnání, perorální podání semaglutidu v dávce 14 mg denně (Rybelsus) vedlo ve studii PIONEER 1 po 26 týdnech ke snížení HbA_1c o 1,5 % a úbytku hmotnosti o 4,9 kg. Ve studii SUSTAIN 1 dosáhl semaglutid v dávce 1 mg při subkutánním podání jednou týdně (Ozempic) u pacientů s diabetem 2. typu snížení HbA_1c o 1,55 % a úbytku tělesné hmotnosti o 4,6 kg. Snížení HbA_1c u orforglipronu tak bylo podobné jako u semaglutidu, avšak orforglipron vedl k o něco větší redukci tělesné hmotnosti. Nejde však o přímé srovnání ve smyslu head-to-head studie. To v případě perorálního semaglutidu a orforglipronu poskytne až probíhající studie ACHIEVE-3.

Vlastnosti a výhody orforglipronu

Připomeňme, že orforglipron je selektivní nízkomolekulární nepeptidový agonista receptoru pro GLP-1. V současné době je v klinické praxi jediným dostupným perorálním agonistou receptoru GLP-1 perorální semaglutid, u něhož jsou z důvodu peptidové povahy k dosažení terapeutických koncentrací léku nutná omezení týkající se doby jídla a množství vody konzumované při podávání.

Farmakokinetický profil orforglipronu je závislý na dávce s poločasem 25 až 68 hodin, což podporuje podávání dávky jednou denně, lze ho však podávat bez omezení příjmu jídla nebo vody, protože prandiální stav nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku léku.

Jednou z velkých výhod orforglipronu je, že jde o perorální lék, který nevyžaduje injekční aplikaci, tím pádem má také snadnější skladování a přepravu (nepotřebuje skladování v lednici). Lze jej užívat s jídlem i bez jídla, což umožňuje flexibilnější dávkování, a v neposlední řadě je jeho výroba snadnější a levnější než u léků na bázi peptidů.

Nežádoucí účinky a bezpečnost

Stejně jako u jiných léků s obsahem GLP-1 byly nejčastějšími nežádoucími účinky gastrointestinální, včetně nevolnosti a průjmu. Byly mírné až středně závažné a většina z nich se vyskytla během zvyšování dávky. Nebyly hlášeny žádné epizody těžké hypoglykémie. Trvalé ukončení užívání orforglipronu nebo placeba z důvodu nežádoucích účinků se vyskytlo u 4,4 až 7,8 % účastníků užívajících orforglipron a u 1,4 % účastníků užívajících placebo.

Dodejme, že k hlavním omezením studie ACHIEVE-1 patří fakt, že se jí účastnili pacienti, u kterých byl diabetes 2. typu v době zařazení léčen pouze dietou a fyzickou aktivitou, a 61,7 % účastníků dříve neužívalo žádné léky snižující hladinu glukózy, což omezuje zobecnitelnost výsledků na širší populaci pacientů s diabetem 2. typu, kteří užívají další základní antidiabetika. Dalším omezením je relativně krátká doba trvání studie. Probíhající studie ACHIEVE-4, porovnávající orforglipron s inzulinem glargin po dobu nejméně 104 týdnů, by mohla pomoci posoudit dlouhodobou bezpečnost a účinnost orforglipronu, včetně udržitelnosti kontroly glykemie a redukce tělesné hmotnosti.

Pohled do budoucna

Orforglipron je první nepeptidový perorální agonista receptoru GLP-1, který prokázal tak slibné výsledky ve velké studii fáze 3. Pokud bude schválen pro klinické použití, mohl by radikálně zlepšit způsob léčby diabetu 2. typu a potenciálně obezity tím, že by představoval zlepšení přístupu k moderní antidiabetické a antiobezitické léčbě pro ty, kteří mají potíže s injekční léčbou. Další potenciální výhodou může být snížení výrobních a skladovacích nákladů na tuto moderní terapii.

S orforglipronem však probíhají i další studie zaměřené na regulaci hmotnosti u osob bez diabetu a zkoumající například jeho kardiovaskulární účinky nebo efekty v hepatologické indikaci.

(red)