Jak moderní antiobezitika mění paradigma léčby diabetu 2. typu?

V posledních letech jsme svědky zásadní změny v přístupu k léčbě diabetu 2. typu. Přibývá stále více důkazů o tom, že léčba obezity u diabetiků není jen podpůrným opatřením, ale stává se klíčovým nástrojem ovlivňujícím samotný průběh diabetu. Základy tohoto nového pohledu na antidiabetickou terapii byly položeny studiemi, které hodnotily dlouhodobé dopady intenzivních režimových opatření a bariatrické chirurgie na metabolické změny a kompenzaci diabetiků 2. typu, avšak zásadní obrat nastal až s nástupem moderní farmakoterapie obezity, která přináší nejen úpravu hmotnosti a glykemie, ale též modifikaci diabetu jako takového a ovlivnění dalších komplikací.

Kardio-reno-metabolické kontinuum

Jak ukazuje koncept kardio-reno-metabolické osy, publikovaný v časopisu Circulation v roce 2023 (Ndumele CE et al. Circulation. 2023;148:1606–1635), většina chronických onemocnění, se kterými se v klinické praxi diabetologové u svých pacientů setkávají – diabetes, dyslipidemie, hypertenze, chronické onemocnění ledvin, ale i nealkoholové tukové onemocnění jater či spánková apnoe – má společný původ v patologickém nadbytku a dysfunkci ektopicky uložené tukové tkáně. Nový koncept kardio-reno-metabolického kontinua představuje propojení metabolických rizikových faktorů, chronického onemocnění ledvin (CKD) a postižení kardiovaskulárního systému v rámci jednoho syndromu a umožňuje stratifikaci pacientů do čtyř stadií závažnosti postižení cílových orgánů. Současně tento přístup umožňuje včasnou identifikaci nemocných ve zvýšeném riziku, kteří vyžadují cílenou prevenci a specifickou léčbu. V této souvislosti A. Miras upozornil na to, že již stadium 2, definované přítomností metabolických rizikových faktorů (hypertriglyceridemie, hypertenze, metabolický syndrom a diabetes 2. typu) anebo minimálně středně závažného CKD, vyžaduje aktivní intervenci.

Co dokáže intervence životního stylu?

Přejděme nyní k datům, která podporují výše uvedenou změnu paradigmatu léčby obézních diabetiků 2. typu. Nejlepší dostupné důkazy o vlivu nefarmakologických intervencí zaměřených na redukci nadváhy a obezity u pacientů s diabetem 2. typu pocházejí ze studie Look AHEAD (Action for Health in Diabetes), randomizované kontrolované studie, v níž byli nemocní rozděleni do dvou skupin. První dostala standardní edukaci spočívající v základním doporučení snížit příjem potravy a zvýšit fyzickou aktivitu, druhá skupina podstoupila intenzivní intervenci v oblasti životního stylu za pomoci multidisciplinárního týmu s cílem snížit tělesnou hmotnost o ≥ 7 % prostřednictvím kalorické restrikce (1 200 až 1 800 kcal/den) a alespoň 175 minut středně intenzivní fyzické aktivity týdně.

Výsledky ukázaly, že po roce dosáhla skupina s intenzivní intervencí 8% průměrného úbytku hmotnosti, nicméně pacienti v dalších letech nedokázali tuto redukci udržet a došlo u nich k postupnému nárůstu hmotnosti. Z metabolického hlediska bylo dosaženo zlepšení glykemie, lipidového profilu i krevního tlaku, avšak tyto změny nepřinesly očekávané signifikantní snížení primárního cíle studie, kterým byl výskyt kardiovaskulárních příhod, ve srovnání se standardní péčí. To bylo do určité míry zklamáním, protože investigátoři předpokládali, že snížení hmotnosti povede i ke snížení kardiovaskulárních komplikací. Při následné podskupinové analýze však vyšlo najevo, že k signifikantnímu snížení kardiovaskulárních komplikací došlo pouze u pacientů, kteří dosáhli více než 10% úbytku své tělesné hmotnosti, což u nich vedlo ke klinicky významné redukci kardiovaskulárních příhod o 21 %. Z toho vyplývá zjištění, že pokud má testovaná intervence ovlivnit samotné kardiovaskulární onemocnění, nikoliv pouze jeho rizikové faktory, je třeba dosáhnout výraznějšího úbytku hmotnosti.

„Dnes to chápeme tak, že cíle redukce hmotnosti je třeba přizpůsobit typu komplikace, kterou chceme léčit. Například k léčbě prediabetu postačuje 5% snížení hmotnosti, ale k dosažení remise diabetu nebo ovlivnění srdečního selhání u diabetiků či kardiovaskulárního onemocnění u osob bez diabetu je třeba snížit hmotnost alespoň o 10–15 %,“ vysvětluje A. Miras.

Významná kalorická restrikce je obtížně udržitelná

Další důležitou studií v pochopení významu léčby obezity u diabetiků 2. typu byla studie DiRECT (Diabetes Remission Clinical Trial), ve které extrémní kalorická restrikce (800 kcal/den), dosažená prostřednictvím velmi nízkokalorické diety (VLCD) po dobu 3 měsíců s následným postupným znovuzavedením běžné stravy během 2–8 týdnů, vedla po roce v intervenované skupině v průměru k 10% úbytku hmotnosti oproti výchozímu stavu a k remisi diabetu bez potřeby antidiabetické medikace téměř u poloviny pacientů. Remise byla opět úzce spojena s mírou úbytku hmotnosti, u nemocných s redukcí hmotnosti minimálně 15 kg došlo k remisi až v 86 % případů.

Výsledek studie DiRECT tak opět potvrzuje, že pro dosažení remise diabetu 2. typu je zapotřebí minimálně 10–15% úbytek hmotnosti. Dlouhodobé udržení tak přísného dietního režimu je však pro většinu pacientů velmi obtížné, což vedlo po pěti letech trvající extenze studie k opětovnému nárůstu hmotnosti (pokles hmotnosti odpovídal již jen 6 % jejich výchozí tělesné hmotnosti) a k poklesu počtu diabetiků v remisi (na 13 %).

K jakým změnám vede bariatrická chirurgie?

Dnes se hodně mluví o nových lécích na obezitu, ale nesmíme zapomínat, že významného úbytku hmotnosti jsme byli schopni dosáhnout již dlouhou dobu pomocí bariatrických výkonů. I když je bariatrická chirurgie stále nejúčinnější metodou léčby obezity i diabetu 2. typu, je využívána pouze malou částí nemocných.

Pro účinnost a bezpečnost bariatrických intervencí však existuje dostatek dat. Více než 13 randomizovaných klinických studií prokázalo, že chirurgické zákroky v GIT významně zlepšují glykemii a umožňují dosažení remise diabetu u velké části pacientů, a to proto, že většina pacientů je schopna udržet si úbytek hmotnosti dlouhodobě. „Podstata efektu však nespočívá pouze v restrikci nebo malabsorpci, jak jsme se dříve domnívali, ale v zásadní změně gastrointestinální fyziologie,“ vysvětluje A. Miras.

Navzdory bariatrickým výkonům lze však u diabetiků pozorovat pokračování progresivního vývoje jejich onemocnění a časem se remise u velké části vytrácí – deset let po bariatrické operaci setrvává v remisi asi 30 % diabetiků 2. typu. Významné ale je, že chirurgická intervence vede k významnému snížení incidence makrovaskulárních i mikrovaskulárních komplikací.

Data ze švédské studie Swedish Obesity Subjects (SOS) ukazují 30% snížení výskytu velkých kardiovaskulárních příhod a až 60% snížení mikrovaskulárních komplikací (neuropatie, retinopatie, nefropatie) v horizontu 20 let po bariatrickém zákroku. Hlavním mechanismem, který zprostředkovává takto významné snížení kardiovaskulárních komplikací, je redukce ektopické tukové tkáně, která zásadním způsobem ovlivňuje funkci jater, pankreatu, kosterního svalstva a dalších orgánů.

Tyto poznatky se tak promítly i do přípravy společných doporučených postupů ADA/EASD pro léčbu diabetu z roku 2023, které již potvrzují, že management hmotnosti je v léčbě diabetu 2. typu stejně důležitý jako glykemická kontrola či ochrana srdce a ledvin. S ohledem na to, že 80 % pacientů s diabetem má nadváhu či obezitu, má tato strategie zásadní praktický význam.

Efekty nových antiobezitik

A jaké možnosti nabízejí moderní antidiabetika s výrazným antiobezitickým účinkem, která modulují hormonální signály mezi gastrointestinálním systémem a centrální nervovou soustavou regulující příjem potravy a energetickou homeostázu? Rozsáhlý výzkum v posledních 20 letech přinesl množství důkazů o významu specifických částí hypotalamu a mozkového kmene, jež koordinují signály z GIT, ovlivňující řízení pocitu hladu, sytosti a energetického příjmu. Dysregulace těchto struktur pod vlivem genetických, epigenetických a environmentálních faktorů vede k narušení kontroly příjmu potravy a v konečném důsledku k rozvoji obezity. Významnou roli v tomto procesu sehrává hormonální signalizace ze střeva, největšího endokrinního orgánu v těle, který produkuje stovky různých molekul včetně GLP-1, GIP, glukagonu, amylinu a dalších, jež se staly hlavními terapeutickými cíli nové generace antiobezitik.

Mezi klinicky nejvýznamnější molekuly těchto moderních antidiabetik a antiobezitik patří receptorový agonista GLP-1 semaglutid, který při podání v dávce 2,4 mg u pacientů s diabetem 2. typu umožňuje dosáhnout úbytku tělesné hmotnosti přibližně o 10 % během 68 týdnů léčby, přičemž více než čtvrtina diabetiků 2. typu dosahuje snížení hmotnosti o více než 15 %. Efekt semaglutidu však není omezen pouze na metabolické parametry. Ve studiích, testujících jeho podání v dávce 1 mg, byla prokázána také redukce výskytu velkých kardiovaskulárních příhod přibližně o 20 %, a to nejen u pacientů s diabetem, ale též u obézních jedinců bez diabetu.

Dalším zástupcem generace moderních antidiabetik a antiobezitik je duální agonista receptorů pro GLP-1 a GIP tirzepatid. Po jeho podání diabetikům 2. typu v dávce 15 mg bylo dosaženo snížení hmotnosti o 13 % již během 40 týdnů léčby a také výrazné zlepšení glykovaného hemoglobinu, glykemie na lačno i lipidových parametrů.

Obě molekuly mají navíc i data o účinnosti v léčbě srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí, jaterní steatózy spojené s metabolickou dysfunkcí či spánkové apnoe.

Nadějné vyhlídky, ale…

Na závěr přednášky A. Miras jednoznačně zdůraznil, že léčba obezity se stává klíčovým pilířem v managementu léčby diabetu 2. typu, a že současné i budoucí možnosti farmakoterapie přinášejí reálnou šanci na zásadní zlepšení kardiometabolického zdraví pacientů. Vývoj nových molekul, které budou dostupné v klinické praxi již během následujících 12 až 24 měsíců, slibuje další posun v dostupnosti a efektivitě léčby. A. Miras zároveň upozornil na nezbytnost dlouhodobého sledování bezpečnosti těchto léků a potřebu robustních studií zaměřených na tvrdé klinické cíle u pacientů s diabetem i bez něj. „Konečně začínáme plně chápat význam léčby obezity u diabetu. Farmakoterapie obezity pomocí moderních antiobezitik tak přináší skutečně účinky modifikující nemoc a přibližuje nás éře, kdy diabetes a obezitu u našich pacientů budeme léčit efektivněji, cíleněji a s lepšími výsledky než kdy dříve,“ uzavírá A. Miras.

Redakčně zpracováno na základě sdělení, které na 61. diabetologických dnech v Luhačovicích přednesl:
Prof. Alexander Miras, FRCP, PhD
Ulster University, Londonderry, Severní Irsko