Co byste měli vědět o bezpečnosti léčby GLP-1 RA?

Agonisté receptoru pro GLP-1 (GLP-1 RA) a duální agonista GLP-1 a GIP, tedy GLP-1 receptorové terapeutické strategie, představují v současnosti vysoce účinnou léčbu diabetu 2. typu i obezity. Kromě antidiabetického účinku a ovlivnění tělesné hmotnosti byly u těchto léků prokázány i významné kardiovaskulární a renoprotektivní přínosy. S narůstajícím počtem uživatelů těchto léků však rostou i data týkající se jejich nežádoucích účinků, z nichž některá vyžadují zvýšenou klinickou pozornost.

EMA varuje před rizikem NAION

Mezi nejaktuálněji diskutované patří možný vztah mezi léčbou semaglutidem a výskytem nearteriitické přední ischemické neuropatie optiku (NAION), vzácného očního onemocnění, které může způsobit ztrátu zraku. Počátkem června 2025 SÚKL informoval, že farmakovigilanční výbor pro posuzování rizik léčivých přípravků (PRAC) Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) přezkoumával rizika vzniku NAION v souvislosti s léčbou semaglutidem. Výsledky z několika rozsáhlých epidemiologických studií totiž naznačují, že užívání semaglutidu u dospělých pacientů s diabetem 2. typu je spojeno s přibližně dvojnásobným zvýšením rizika vzniku NAION ve srovnání s pacienty, kteří tento lék neužívají. EMA proto doporučila, aby u léčivých přípravků obsahujících semaglutid byla uvedena informace, že NAION se může vyskytnout jako nežádoucí účinek této léčby, a to s frekvencí výskytu 1 z 10 000 osob užívajících semaglutid.

Obavy z rizika NAION při léčbě semaglutidem vzbudila studie z roku 2024 publikovaná v časopisu JAMA Ophthalmology (Hathaway JT et al., JAMA Ophthalmol 2024). U diabetiků s touto terapií bylo riziko NAION zvýšeno 4,28× (HR = 4,28; 95% CI, 1,62–11,29; p < 0,001), u pacientů s nadváhou nebo obezitou bez diabetu dokonce 7,64× (HR = 7,64; 95% CI, 2,21–26,36; p < 0,001). Další, rozsáhlejší mezinárodní populační studie publikovaná v časopisu Ophthalmology (Chou Ch et al., Ophthalmology 2025) již takto dramatické výsledky nepotvrdila. Riziko NAION po léčbě semaglutidem u obézních diabetiků i nediabetiků se nepotvrdilo, u diabetiků bez obezity bylo sice lehce zvýšené, ale statisticky nevýznamně. Komentátoři však upozorňují, že nelze riziko úplně vyloučit, a proto je třeba na možnost rozvoje NAION myslet. Pokud by pacient zaznamenal náhlé, nebolestivé zhoršení zraku (pokles centrální nebo periferní zrakové ostrosti), výpadky v zorném poli, ztrátu barevného vidění (dyschromatopsie), která se často projeví sníženým vnímáním barev, zejména červené, měl by bezodkladně vyhledat oftalmologa. Pokud se NAION potvrdí, je třeba podle EMA léčbu semaglutidem ukončit.

Možný mechanismus vzniku NAION

Předpokládá se, že roli při rozvoji NAION může hrát rychlá korekce hyperglykemie v důsledku inkretinových mimetik a s ní spojené změny perfuze zrakového nervu, popřípadě individuální predispozice pacientů se zúženým otvorem v Bruchově membráně. V kombinaci s kompromitovaným krevním zásobením (například u diabetiků, hypertoniků nebo při rychlé korekci glykemie) může u nemocných s touto predispozicí snadněji dojít k ischemii a následnému otoku zrakového nervu, což dále zhorší perfuzi a zvýší riziko rozvoje NAION. Toto vzácné, ale potenciálně závažné onemocnění může vést k trvalé ztrátě zraku. Pro ilustraci rizika dodejme, že v USA se NAION vyskytuje u cca 21 000 případů ročně, zatímco glaukom u 2,7 milionu pacientů, nicméně při oboustranném postižení jsou důsledky NAION pro pacienta zásadní.

Více ohroženi mohou být pacienti s predispozicí (užší otvor v Bruchově membráně, v místě, kde zrakový nerv vstupuje do oka). Léčbě GLP-1 RA by se měli spíše vyhnout také osoby, které již prodělaly NAION nebo neischemickou optickou neuropatii. U ostatních pacientů je podle odborníků riziko nízké, pokud se postupuje při podávání GLP-1 RA obezřetně. Neškodí připomenout, že historicky byly podobné obavy z NAION vzneseny i u inhibitorů fosfodiesterázy typu 5 (například u sildenafilu), ale přímá souvislost s touto léčbou se nepotvrdila.

Riziko makulární degenerace

NAION ale není jediné oční postižení, které je v odborné literatuře zmiňováno v souvislosti s léčbou GLP-1 RA, zejména semaglutidem (přípravky Rybelsus, Ozempic, Wegovy). Nedávno publikovaná velká observační studie (Shor R et al., JAMA Ophthalmol 2025 Jun 5:e251455) upozornila i na zvýšené riziko věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD), konkrétně její neovaskulární formy (nVPMD), která v pokročilých stadiích může vést až ke slepotě a u seniorů představuje hlavní příčinu ireverzibilní ztráty zraku.

Studie uvádí, že po jednom roce sledování se neovaskulární VPMD rozvinula u dvojnásobného počtu osob léčených GLP-1 RA ve srovnání s kontrolní skupinou. Incidence činila 0,2 % ve skupině s GLP-1 RA oproti 0,1 % u osob bez této léčby (upravené HR = 2,21, 95% CI, 1,65–2,96). Do analýzy bylo zahrnuto téměř 140 000 diabetiků z kanadských zdravotnických databází, kteří byli vystaveni léčbě GLP-1 RA nejméně po dobu 6 měsíců. Účastníci studie byli porovnáni v poměru 1 : 2 s pacienty bez této terapie, sledované kohorty byly vzájemně spárovány dle socioekonomického statusu a přidružených onemocnění. Celkový průměrný věk v obou skupinách byl 66 let a 47 % tvořily ženy. Průměrná doba trvání diabetu byla něco málo přes 6 let a 64 % mělo hypertenzi.

Skupina pacientů s nVPMD často trpí komorbiditami, jako je chronické srdeční selhání či chronické onemocnění ledvin, tedy stavy, které jsou zároveň častými indikacemi pro podání GLP-1 RA. Výzkumný tým se proto zaměřil na možnou souvislost mezi touto léčbou a výskytem neovaskulární formy VPMD.

„Absolutní riziko věkem podmíněné makulární degenerace zůstává nízké, ale dvojnásobné zvýšení výskytu tohoto onemocnění, které zásadně ohrožuje kvalitu života a schopnost samostatného fungování, je klinicky významné, zejména u zranitelných skupin, jako jsou senioři,“ komentovala výsledky spoluautorka studie Reut Shor z Univerzity v Torontu s tím, že další výzkum by měl ozřejmit mechanismus, jakým k rozvoji nVPMD při léčbě GLP-1 RA dochází. Podle autorů by zvýšení rizika nVPMD mohlo souviset se zvýšením hladin chemokinu CXCL12, který spouští produkci vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF), jenž stimuluje angiogenezi a cévní permeabilitu. I když uvedené riziko opět nepřevažuje nad přínosy léčby GLP-1 RA, předepisující lékaři by podle autorů měli mít na paměti, že se při léčbě GLP-1 RA mohou tyto závažné nežádoucí účinky vyskytnout.

Další nežádoucí účinky spojené s GLP-1 RA

Připomeňme, že inkretinová léčba ovlivňuje víc než jen pankreas a sekreci inzulinu a glukagonu. Agonisté GLP-1 působí nejen na gastrointestinální trakt, ale mají přímé či nepřímí účinky na celou řadu dalších orgánových systémů, včetně mozku, kardiovaskulárního systému, jater, svalů, žaludku atd. Z toho pak pramení řada jejich benefitů, ale i možná rizika a limitace.

Kromě uvedených vzácných očních nežádoucích účinků (NAION a nVPMD) může při rychlém poklesu glykovaného hemoglobinu v důsledku léčby GLP-1 RA docházet i ke zhoršení retinopatie, zejména pokud je pokles HbA_1c větší než 1 % za měsíc. Tento pokles může vést k zakrvácení do sklivce nebo náhlému zhoršení zraku, obzvlášť u pacientů s preexistující retinopatií. Riziko se zvyšuje při neřízené titraci, kdy si pacienti nadšení z úvodních poklesů hmotnosti sami nekontrolovaně zvyšují dávku.

Mnohem častější jsou ale nežádoucí účinky, jako je nauzea, zvracení a průjem, které se obvykle vyskytují u více než 10 % pacientů. Tyto symptomy jsou dobře zvládnutelné titrací dávky, volbou vhodné stravy a edukací pacienta. Většinou vymizí po adaptaci organismu.

Dalším vzácným, ale reálným rizikem je možnost vzniku pankreatitidy. V literatuře se uvádí výskyt cca 1 : 1 000 až 1 : 100. Riziko lze snížit tím, že se léky nepodávají pacientům s aktivní cholecystolitiázou nebo anamnézou pankreatitidy. Přesto může pankreatitida po léčbě GLP-1 RA nastat a pacienti by o této možnosti měli být informováni.

Pozor na sarkopenii!

Častější a klinicky závažnější je ovšem riziko sarkopenie. Při každé váhové redukci současně ubývají také svaly. Pokud pokles hmotnosti není udržitelný, pacient často přibírá zpět tuk, ale nikoliv svalovou hmotu, což může vést ke klinicky významné ztrátě svalové hmoty a rozvoji sarkopenické obezity.

Rozvoj sarkopenie hrozí i při nekontrolovatelném hubnutí, kdy pacienti usilují pouze o rychlý medikamentózní efekt na hmotnost bez ochoty změnit svůj životní styl. Nemají zájem o nutriční poradenství a doporučení týkající se změny stravování a ani nechtějí zvýšit svou pohybovou aktivitu. V takových případech by lékaři neměli zapomínat pacienta důkladně informovat o potenciálních rizicích.

Rizika nekontrolovaného hubnutí po GLP-1 RA

1. Ztráta svalové hmoty, která může činit až 20 %, což představuje závažný zdravotní problém, zejména u starších nebo křehkých pacientů. Funkční svalovou hmotu ztrácí pacient i bez souběžného silového a aerobního tréninku. Proto je při léčbě agonisty GLP-1 doporučeno posilování alespoň 2–3× týdně v kombinaci s každodenním pohybem (například chůze, jízda na kole).
2. Příliš rychlý váhový úbytek snižuje možnost adaptace organismu, zvyšuje se riziko jo-jo efektu, přičemž převažující složkou návratu hmotnosti bývá tuk, nikoliv svaly. Ideální redukční tempo je proto přibližně 0,5–1 kg týdně. Při použití účinnějších přípravků, například tirzepatidu, může být úbytek příliš prudký, což vyžaduje větší pozornost a aktivní řízení léčby. Také se doporučuje častější monitorace hmotnosti a složení těla (například bioimpedanční analýzou), aby se včas zachytil disproporční úbytek svalů.
3. Nedostatečný příjem bílkovin. Pacienti často instinktivně omezují příjem bílkovin, protože jim po nich bývá „těžko“, zejména pokud mají nechutenství. Přitom právě bílkoviny jsou zásadní pro udržení svalové hmoty. Je doporučeno hlídat denní příjem bílkovin (obvykle 0,8–1,2 g/kg tělesné hmotnosti), využívat k tomu kvalitní zdroje (maso, luštěniny) a přirozenou stravu popřípadě doplnit suplementací.
4. Nízký příjem tekutin. Dehydratace a zácpa jsou časté doprovodné jevy léčby GLP-1 RA, pokud pacienti dostatečně nepijí. Při snížené motilitě GIT může dojít ke stagnaci tráveniny, což zvyšuje riziko komplikací typu divertikulitidy.

Redakčně zpracováno na základě sdělení, které na 61. diabetologických dnech v Luhačovicích přednesl:
prof. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D.
III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze