Co dělat, když tirzepatid nestačí? Nová data naznačují směr

Diabetes 2. typu je v České republice převážně onemocněním vyššího věku, což jednoznačně dokládají data z Národního registru hrazených zdravotních služeb, podle kterých diabetici starší 60 let tvoří plných 73,8 % všech nemocných s diabetem. Podle Českého statistického úřadu (ČSÚ) žilo v Česku na konci roku 2021 bezmála 200 000 obyvatel starších 85 let, nicméně podle predikcí ČSÚ se skupina takto starých osob za 15 let rozroste na téměř půl milionu. Většina z nich bude polymorbidních a nemalá část bude trpět diabetem 2. typu. Jsme svědky toho, jak se potkávají trend stárnutí populace a neustále rostoucí počty diabetiků 2. typu, což diabetology čím dále více nutí přesouvat pozornost ke specifickým potřebám diabetiků v seniorském věku. Diabetici 2. typu ve vyšším věku jsou navíc velmi heterogenní skupinou, která má svá specifika. Je mezi nimi méně inzulinorezistentních jedinců a více pacientů s výraznější sekreční deplecí beta-buněk. Mají vyšší riziko mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací, nižší kardiální i renální rezervu a současně zvýšený práh pro rozpoznání dehydratace. Významné je i vyšší riziko hypoglykemie a také zhoršené povědomí o samotné hypoglykemii, což v kombinaci s křehkostí organismu, polyfarmakoterapií a větším rizikem geriatrických syndromů činí léčbu těchto nemocných obzvláště náročnou.

Když inkretiny nestačí

V poslední době jsme v oblasti léčby diabetu 2. typu sice obecně svědky narůstající obliby neinzulinových antidiabetik na bázi agonistů GLP-1 pro jejich vysokou antidiabetickou a antiobezitickou účinnost i přídatné kardiovaskulární a renální benefity, nicméně inzulinoterapie má u těchto nemocných své nezastupitelné místo. S rostoucím věkem diabetiků seniorů narůstá podíl osob léčených inzulinoterapií až na cca 25 %, ať už v podobě intenzifikovaného inzulinového režimu (IIT) nebo bazálního inzulinu (BI) v kombinaci s dalšími antidiabetiky. Bez inzulinu se tedy diabetologové neobejdou ani u pacientů ve vyšším věku, naopak ho bude potřeba stále více, jen se bude měnit forma inzulinoterapie. Bude ubývat diabetiků 2. typu s intenzifikovaným inzulinovým režimem a narůstat počet pacientů s kombinací bazálního inzulinu s inkretiny. A právě účinnost a bezpečnost jedné z těchto kombinací, konkrétně bazálního inzulinu s tirzepatidem, hodnotila nedávno zveřejněná studie DELIVER-T (Ritzel R et al., Diabetes Ther 2025).

Design studie DELIVER-T

Šlo o observační, retrospektivní analýzu dat z reálné klinické praxe, která odráží skutečné léčebné postupy v běžné populaci. Autoři studie DELIVER-T hodnotili data z rozsáhlé americké databáze zdravotních pojišťoven Optum Clinformatics Data Mart. Do primární analýzy byli zařazeni dospělí, inzulin naivní pacienti s DM2, kteří byli dříve léčeni tirzepatidem, při vstupu do studie měli hodnotu HbA_1c > 7,0 % a nově jim byla předepsána léčba bazálním inzulinem glargin 300 U/ml (Gla-300). Autoři hodnotili období od 1. ledna 2022 do 31. srpna 2024. Šlo o pacienty, kteří buď přešli z tirzepatidu na Gla-300 (switch), nebo jim byl Gla-300 k tirzepatidu přidán (add-on). Primární analyzovaná skupina zahrnovala celkem 82 pacientů, přičemž většina (n = 66; 80,5 %) spadala do podskupiny „add-on“. Šlo o pacienty s průměrným věkem 61 let, nadpoloviční většinu (58 %) tvořily ženy, 45 % bylo obézních a glykovaný hemoglobin (HbA_1c) u nich v průměru dosahoval 9,4 %. Hlavním sledovaným parametrem byla změna HbA_1c v celém souboru po šesti měsících od zahájení léčby Gla-300. Sekundárními cílovými parametry bylo dosažení cílové hodnoty HbA_1c < 7,0 % a výskyt jakékoli hypoglykemie.

Jak si vedla intenzifikace léčby?

Data ze studie DELIVER-T podle očekávání potvrzují, že v celém souboru došlo během šesti měsíců sledování ke klinicky i statisticky významnému snížení průměrné hodnoty HbA_1c o 1,3 % (p = 0,0027) z vysoké výchozí hodnoty 9,4 % na 8,1 %. Tento výsledek je však nutné interpretovat s vědomím, že medián předchozí léčby tirzepatidem byl pouze 76 dní, což je doba, která nemusela stačit k plné titraci a dosažení maximálního účinku tohoto přípravku. Cílové hodnoty HbA_1c < 7,0 % dosáhlo po šesti měsících 26,8 % účastníků celkového souboru, tedy jak pacientů, kteří z tirzepatidu přešli na bazální inzulin, tak těch, již pokračovali s kombinací tirzepatid a Gla-300. V subanalýze „add-on“ podskupiny došlo ke snížení HbA_1c o 1,5 % a hodnoty HbA_1c < 7,0 % dosáhlo na konci sledování 28,8 % pacientů.

Přidání Gla-300 do léčby bylo bezpečné, během 24 týdnů sledování nebyly v databázi zaznamenány žádné hypoglykemické příhody. Vzhledem k tomu, že šlo o retrospektivní analýzu, to svědčí spíše o chybění klinicky významné hypoglykemie než o její úplné absenci, protože databáze pravděpodobně zachycuje pouze příhody natolik závažné, že vyžadují lékařský zásah. Celkově tak výsledky naznačují, že přidání Gla-300 je účinnou možností intenzifikace léčby tirzepatidem.

Jak závěry interpretovat?

Přestože jsou výsledky slibné, pro jejich správnou klinickou interpretaci a možnou zobecnitelnost je nezbytné vzít v úvahu metodologická omezení studie DELIVER-T. Pozorované zlepšení kompenzace je v souladu s dříve publikovanými studiemi z reálné praxe, jako jsou DELIVER-G a RESTORE-G, které shodně ukázaly přínos přidání bazálního inzulinu po léčbě agonisty GLP-1 receptorů. Konzistentní signál o účinnosti kombinace tirzepatidu s bazálním inzulinem navíc přinesly i studie SURPASS-5 a SURPASS-6, byť u pacientů, kteří již při zahájení léčby tirzepatidem měli s inzulinoterapií zkušenosti.

A jaké měla studie DELIVER-T hlavní limitace? Pracovala s relativně malým vzorkem 82 pacientů, což omezuje robustnost závěrů. Retrospektivní design založený na datech z pojišťoven navíc neumožnil sledovat zásadní parametry. Chybějící údaje o tělesné hmotnosti znemožnily posoudit, zda přidání inzulinu neoslabilo jeden z klíčových přínosů léčby tirzepatidem. Stejně tak absence dat o dávkách léků neumožňuje zhodnotit, zda byla titrace obou přípravků optimální. Zásadní limitací je již zmíněná krátká doba předchozí léčby tirzepatidem. Jak uvádějí autoři, titrace na maximální dávku 15 mg trvá přibližně šest měsíců, což znamená, že většina pacientů ve studii této dávky nedosáhla, a nemusela tak plně profitovat z léčebného potenciálu tirzepatidu. Analýze také chyběla komparativní skupina pacientů pokračujících v monoterapii tirzepatidem, která by pomohla odlišit účinek přidání Gla-300 od pouhého doznívání účinku titrace tirzepatidu samotného.

Závěry pro praxi a otázky pro budoucí výzkum

Jaké praktické poselství si tedy může ambulantní diabetolog ze studie DELIVER-T odnést? Z výsledků vyplývá, že diabetici 2. typu, kteří nebyli dosud léčeni inzulinem a měli suboptimální HbA_1c při léčbě tirzepatidem, dosáhli při léčbě bazálním inzulinem glargin 300 U/ml významné snížení HbA_1c a zlepšení procenta osob dosahujících cílové hodnoty HbA_1c < 7,0 %. Studie navzdory svým omezením přináší jasný signál z reálné klinické praxe, že podání inzulinu Gla-300 představuje racionální a účinnou možnost intenzifikace léčby u inzulin naivních pacientů s DM2 s neuspokojivou kompenzací při léčbě tirzepatidem.

Limitace studie DELIVER-T také jasně naznačují potřebu dalšího výzkumu, zejména provedení prospektivních, randomizovaných studií s větším počtem účastníků, delší dobou sledování, a především s aktivní srovnávací skupinou, které by porovnaly strategii přidání bazálního inzulinu se strategií pokračující titrace tirzepatidu do maximální dávky.

(red)