Jak číst změny renálních parametrů po podání gliflozinu?

Podání gliflozinu nemocným se srdečním selháním dnes patří ke standardům moderní terapie, přesto v klinické praxi stále vyvolává nejistotu situace, kdy po zahájení léčby dojde k mírnému poklesu eGFR. Právě tento laboratorní nález může svádět k dojmu, že léčba škodí ledvinám, dostupná data ale ukazují, že ve většině případů jde o očekávaný hemodynamický efekt, nikoli o známku skutečného poškození ledvin.

Časný pokles eGFR po podání inhibitoru SGLT2 je dobře popsán v mnoha klinických studiích a lékaři se s ním setkávají i v běžné praxi. Typicky se pohybuje přibližně v rozmezí 3–6 ml/min/1,73 m² po zahájení léčby glifloziny. Následně se křivka renálních funkcí stabilizuje a dlouhodobý pokles eGFR bývá ve srovnání s placebem pomalejší, což je z hlediska prognózy pro pacienta příznivá zpráva. Sekundární analýza studie DAPA-CKD navíc mimo jiné prokázala, že mezi pacienty s CKD a albuminurií léčenými dapagliflozinem není akutní snížení eGFR během prvních 2 týdnů léčby spojeno s rychlejší progresí CKD.

Proč dochází k poklesu eGFR?

Podstatou tohoto jevu není toxicita, ale změna intraglomerulární hemodynamiky. Inhibice SGLT2 zvyšuje přísun sodíku k macula densa, aktivuje tubuloglomerulární feedback a vede ke snížení intraglomerulárního tlaku, takže ledvina přestává pracovat v režimu maladaptivní hyperfiltrace.

Je proto vhodné nahlížet na časný pokles eGFR podobně jako na změny po zahájení blokády systému renin‑angiotenzin‑aldosteron. Na začátku sice lze pozorovat mírný posun laboratorních parametrů, ale dlouhodobým výsledkem je ochrana ledvinného parenchymu a pomalejší progrese chronického onemocnění ledvin.

Co ukazují data u dapagliflozinu při srdečním selhání?

Ve studii DAPA-HF byl časný pokles eGFR po dapagliflozinu sice častější než v placebové větvi, ale byl zpravidla malý a klinicky dobře tolerovaný. Mezi randomizací a 14. dnem došlo k poklesu eGFR přibližně o 4,2 ml/min/1,73 m² u dapagliflozinu oproti asi 1,1 ml/min/1,73 m² u placeba, tedy šlo o rozdíl kolem 3 ml/min/1,73 m². Po překonání časné fáze se křivky naopak postupně obracely ve prospěch dapagliflozinu a v dalším průběhu sledování byl dlouhodobý pokles eGFR v aktivně léčené větvi pomalejší než u placeba. Zásadní ovšem je, že mírný iniciální pokles eGFR nebyl signálem horší prognózy u pacientů léčených dapagliflozinem, ale naopak byl spojen se snížením dlouhodobého rizika kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace pro srdeční selhání a celkové mortality v porovnání s placebem.

Z klinického pohledu je proto velmi důležité, že samotný časný pokles eGFR bez současných známek hypovolemie, hypotenze, sepse či jiné interkurentní příčiny akutního zhoršení renálních funkcí nelze automaticky interpretovat jako projev renálního poškození nebo nefrotoxicity léčby. Jak ukázala i post hoc analýza studie DAPA-HF, může iniciální pokles eGFR naopak odrážet očekávanou hemodynamickou odpověď na léčbu gliflozinem, která je spojena s příznivější dlouhodobou prognózou.

Proč z léčby profitují i nemocní se sníženou funkcí ledvin?

Jedním z nejpřesvědčivějších argumentů proti unáhlenému vysazení inhibitorů SGLT2 je skutečnost, že dapagliflozin přináší benefit i nemocným, kteří už vstupují do léčby se sníženou eGFR. Ve studii DAPA-HF tvořili pacienti s eGFR pod 60 ml/min/1,73 m² významnou část souboru a relativní snížení rizika kardiovaskulárního úmrtí nebo zhoršení srdečního selhání bylo v této skupině obdobné jako u nemocných s lepší renální funkcí.

Také u pacientů se srdečním selháním s mírně sníženou nebo zachovanou ejekční frakcí ve studii DELIVER zůstal účinek dapagliflozinu na snížení rizika kardiovaskulárního úmrtí nebo zhoršení srdečního selhání konzistentní napříč kategoriemi vstupní renální funkce.

Dapagliflozin vykazuje rovněž nefroprotektivní účinek, jak prokázala studie DAPA-CKD, ve které dapagliflozin významně snížil riziko primárního kompozitního cíle složeného z trvalého poklesu eGFR o alespoň 50 %, rozvoje terminálního selhání ledvin nebo úmrtí z renálních či kardiovaskulárních příčin, a to přibližně o 39 % oproti placebu. Z klinického hlediska je důležité, že dapagliflozin zpomalil dlouhodobou progresi CKD podobně účinně bez ohledu na to, zda pacient vstupoval do léčby s méně pokročilým nebo pokročilejším onemocněním ledvin.

Snížená funkce ledvin by tak neměla být důvodem k odkládání léčby inhibitory SGLT2, ale naopak jedním z argumentů, proč u pacienta se srdečním selháním o podání gliflozinu vážně uvažovat. Z klinického hlediska je to podstatné také proto, že pacienti se srdečním selháním a chronickým onemocněním ledvin patří k nejzranitelnějším: bývají častěji hospitalizováni a jejich léčbu jinými lékovými skupinami často limituje horší tolerance, riziko hypotenze, hyperkalemie nebo dalšího zhoršení renálních funkcí. Dapagliflozin u nich přináší cennou kombinaci účinku na snížení hospitalizací pro srdeční selhání, zlepšení kardiovaskulární prognózy i zpomalení renální progrese.

Kdy léčbu nepřerušovat a kdy zpozornět?

Jak potvrzují mimo jiné výsledky výše uvedených studií, mírný iniciální pokles eGFR po zahájení terapie gliflozinem není sám o sobě indikací k přerušení léčby. Zatímco pokles eGFR do přibližně 20 % lze považovat za očekávanou hemodynamickou odpověď na léčbu inhibitory SGLT2, pokles přesahující 30 % už by měl vést k diferenciálně diagnostickému zhodnocení klinického stavu pacienta, včetně posouzení hydratace, souběžné medikace a dalších potenciálních příčin akutního zhoršení renálních funkcí.

Klíčové je posouzení klinického kontextu. Je-li pacient hemodynamicky stabilní, bez známek objemové deplece, bez probíhajícího infekčního onemocnění, bez současného užívání potenciálně nefrotoxické medikace a bez významnější hypotenze, je pravděpodobnější, že jde o očekávaný hemodynamický efekt inhibitorů SGLT2 než o skutečné akutní poškození ledvin.

Naopak zvýšenou pozornost je třeba věnovat situacím, kdy je pokles eGFR provázen rychlým vzestupem sérového kreatininu, zhoršením celkového klinického stavu, hypotenzí, objemovou deplecí nebo probíhajícím akutním onemocněním. V takovém případě je na místě přehodnotit diuretickou léčbu, posoudit objemový stav, další medikaci ovlivňující ledviny a podle klinické situace zvážit i dočasné přerušení léčby gliflozinem.

Co si odnést do praxe?

Klíčová je správná interpretace časného poklesu eGFR po zahájení léčby gliflozinem. U pacientů se srdečním selháním tento nález zpravidla neodráží nefrotoxický účinek léčby, ale očekávanou hemodynamickou odpověď, která je integrální součástí jejího renoprotektivního a kardioprotektivního působení.

Mírné iniciální zhoršení renálních laboratorních parametrů by proto nemělo vést k předčasnému ukončení léčby inhibitory SGLT2, které prokazatelně snižují riziko hospitalizací pro srdeční selhání a prospívají i nemocným s již přítomnou renální dysfunkcí. V době, kdy se léčba srdečního selhání opírá o časné a komplexní podání prognosticky účinných léků, je právě správné vyhodnocení iniciální změny eGFR nezbytné pro zachování léčby s prokázaným klinickým benefitem.

(red)