Má dapagliflozin místo i v léčbě starších pacientů po TAVI?

Aortální stenóza představuje nejčastější chlopenní vadu v západních zemích a její prevalence narůstá spolu se stárnutím populace. Zavedení transkatetrové implantace aortální chlopně (TAVI) zásadně změnilo management léčby tohoto onemocnění a stalo se standardem péče zejména u starších pacientů. Přesto však i po úspěšné TAVI zůstává vysoké riziko rehospitalizace pro srdeční selhání, které je spojeno se zvýšenou mortalitou.

Otázku, zda toto riziko nelze ovlivnit podáním dapagliflozinu, se snažila zodpovědět recentně publikovaná studie DAPA-TAVI. Zatímco u běžné populace se srdečním selháním (se zachovanou nebo sníženou ejekční frakcí) byly účinky dapagliflozinu jednoznačně prokázány ve studiích DAPA-HF a DELIVER, pacienti s významným chlopenním onemocněním, konkrétně se stenózou aortální chlopně, byli z těchto studií systematicky vyloučeni. Zároveň většina účastníků těchto studií byla mladší 80 let, zatímco pacienti po TAVI jsou často ve vyšším věku. Navzdory tomu, že TAVI efektivně řeší samotnou stenózu, zanechává významnou část pacientů se zachovanou nebo mírně redukovanou ejekční frakcí levé komory ve stavu zvýšeného rizika dekompenzace, zejména se to týká osob s diabetem, CKD nebo chronickým srdečním selháním. A právě tato skupina nemocných dosud zůstávala bez jasné farmakologické strategie sekundární prevence.

Hlavní hypotéza studie DAPA-TAVI tedy zněla, zda u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem po TAVI, kteří mají v anamnéze srdeční selhání, diabetes 2. typu, renální insuficienci nebo systolickou dysfunkci levé komory, povede podávání dapagliflozinu v dávce 10 mg denně k signifikantnímu snížení výskytu kombinovaného cílového ukazatele složeného z celkové mortality a zhoršení srdečního selhání, oproti standardní léčbě.

Charakteristika studie

Studie DAPA-TAVI byla navržena jako nezávislá, randomizovaná, otevřená, kontrolovaná studie se zaslepeným hodnocením klinických výstupů (tzv. PROBE design), která probíhala ve 39 centrech ve Španělsku. Cílem bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost dapagliflozinu (10 mg 1× denně) u pacientů se závažnou aortální stenózou po TAVI, kteří zároveň vykazovali rizikové faktory pro srdeční selhání: diabetem 2. typu, systolickou dysfunkcí levé komory (LVEF ≤ 40 %) či renální insuficiencí (eGFR 25–75 ml/min/1,73 m²).

Do studie bylo zařazeno 1 257 pacientů, kteří byli bezprostředně po TAVI nebo do 14 dnů po dimisi randomizováni 1 : 1 k podávání dapagliflozinu nebo standardní péči. Primárním cílem studie byl kombinovaný výskyt úmrtí z jakékoli příčiny nebo zhoršení srdečního selhání (hospitalizace nebo akutní návštěva vyžadující intravenózní diuretika) během 12 měsíců.

Hlavní výsledky

Výsledky prokázaly, že dapagliflozin vedl ke statisticky významnému snížení primárního složeného cíle (15,0 % vs. 20,1 %, HR = 0,72; 95% CI, 0,55–0,95; p = 0,02). Výskyt úmrtí z jakékoli příčiny byl sice nižší ve skupině dapagliflozinu (7,8 % vs. 8,9 %), ale rozdíl nebyl statisticky významný. Naopak zhoršení srdečního selhání bylo u pacientů léčených dapagliflozinem výrazně méně časté (9,4 % vs. 14,4 %; sub-HR = 0,63; 95% CI, 0,45–0,88). Rovněž hospitalizace pro srdeční selhání (7,4 % vs. 10,7 %; HR = 0,68) a urgentní návštěvy (2,8 % vs. 6,0 %; HR = 0,46) byly nižší u pacientů léčených dapagliflozinem.

Bezpečnostní profil odpovídal dosavadním poznatkům. Podávání dapagliflozinu bylo dobře tolerováno, zvýšený výskyt genitálních infekcí a symptomatické hypotenze byl v souladu s profilem známým ze studií u jiných populací a neměl za následek častější přerušení léčby. Důležitým poznatkem je, že ani v kohortě starších pacientů po TAVI (průměrný věk > 80 let) nebyl zaznamenán nárůst závažných nežádoucích účinků, což podtrhuje dobrý bezpečnostní profil dapagliflozinu i v geriatrické populaci nemocných.

Studie tak potvrdila, že dapagliflozin je u pacientů po TAVI bezpečný a přináší klinicky významný benefit ve snížení rizika srdečního selhání a mortality. Tento přínos byl konzistentní napříč všemi předem definovanými podskupinami, tedy bez ohledu na věk, pohlaví, přítomnost diabetu, renální dysfunkce nebo LVEF ≤ 40 %, což podporuje hypotézu, že účinek dapagliflozinu je z velké části nezávislý na glykemickém statusu a potvrzuje platnost „kardiorenálního“ přístupu, který inhibitory SGLT2 (SGLT2i) zosobňují.

Co vyplývá ze závěrů DAPA-TAVI?

Výsledky studie DAPA-TAVI představují první přímý důkaz účinnosti SGLT2i u pacientů s těžkou aortální stenózou po TAVI, kteří byli dosud z většiny klinických studií s touto třídou léčiv vyloučeni. Tato data přicházejí ve chvíli, kdy se populace pacientů po TAVI rychle rozšiřuje a kdy se snižuje věk i rizikový profil kandidátů této intervence. Zároveň roste potřeba standardizované a personalizované farmakoterapie, která by navázala na úspěšné mechanické řešení stenózy a dále snižovala riziko srdečního selhání a mortality.

Dapagliflozin v této studii významně snížil výskyt primárního složeného cílového ukazatele – tj. kombinace úmrtí z jakékoli příčiny a zhoršení srdečního selhání – s relativní redukcí rizika o 28 %. Přesné mechanismy, kterými dapagliflozin snižuje riziko dekompenzace srdečního selhání, jsou multifaktoriální: zahrnují jak hemodynamické efekty (diuretický a natriuretický účinek bez aktivace neurohumorální osy), tak metabolické a protizánětlivé působení, zlepšení myokardiální energetiky a možný vliv na ventrikulární remodelaci.

Studie nicméně nebyla navržena k detekci rozdílů v jednotlivých složkách primárního cílového ukazatele odděleně, a i když trend k nižší celkové mortalitě byl přítomen, statistické významnosti dosaženo nebylo. Klíčový benefit se koncentroval do oblasti prevence rehospitalizací pro srdeční selhání, což má zásadní praktické důsledky, zejména u polymorbidních pacientů ve vyšším věku, u nichž každá hospitalizace přináší riziko kognitivního i fyzického poklesu a snižuje kvalitu života.

Dopady do klinické praxe

Autoři upozorňují, že přínos léčby může být potenciálně i větší, než ukázala roční analýza, a že dlouhodobé sledování by mohlo odhalit významné rozdíly v přežití či funkčním stavu. Stejně tak stojí za úvahu, zda by iniciace léčby ještě před TAVI – například během předprocedurální optimalizace – neměla ještě vyšší efekt.

Z praktického hlediska lze uzavřít, že pozitivní výsledek studie DAPA-TAVI nejenže podporuje širší používání dapagliflozinu v populaci po TAVI, ale také rozšiřuje spektrum pacientů, kteří mohou profitovat z farmakologické léčby srdečního selhání. Zároveň vybízí k revizi doporučení, která by reflektovala i tuto dříve opomíjenou skupinu pacientů.

(red)