Chrání dapagliflozin před FS lépe než empagliflozin? Nová data z praxe

Fibrilace síní (FS) představuje nejčastější perzistující srdeční arytmii ve stárnoucí populaci a její incidence s věkem výrazně narůstá, u osob nad 80 let dosahuje až 10 %. S výskytem FS je spojeno zvýšené riziko cévních mozkových příhod, srdečního selhání, hospitalizací a celkové mortality. Zvláštní pozornost zasluhují pacienti s diabetem 2. typu (DM2) a srdečním selháním (HF), u nichž je riziko rozvoje FS podstatně vyšší než v běžné populaci. Diabetes 2. typu zvyšuje pravděpodobnost vzniku FS přibližně o 40 % a obdobné riziko přináší i srdeční selhání. Obě diagnózy navíc nejen podporují vznik FS, ale dále zhoršují její průběh a prognózu.

Zvýšený výskyt FS u pacientů s DM2 a HF je důsledkem komplexních patofyziologických mechanismů. U diabetiků dochází ke strukturálním změnám v levé síni, včetně její dilatace, fibrózy a tukové infiltrace. Současně probíhají i změny elektrofyziologické, které usnadňují vznik reentry okruhů. Hyperglykemie a inzulinová rezistence zvyšují oxidační stres a aktivaci zánětlivých drah, včetně NLRP3 inflamasomu. Významnou roli hraje i autonomní dysbalance způsobená diabetickou neuropatií, která narušuje sympatovagální rovnováhu. Výkyvy v glykemii a krevním tlaku dále přispívají k hemodynamickému zatížení síní. U pacientů s diabetem bývá často přítomna také obezita a zvýšený objem epikardiálního tuku, který má prozánětlivé a arytmogenní účinky.

Rovněž srdeční selhání významně ovlivňuje vývoj FS. Zvýšené tlakové i objemové zatížení levé síně, aktivace systému renin–angiotenzin–aldosteron a přestavba myokardu společně vytvářejí prostředí náchylné ke vzniku arytmií. Mezi FS a HF existuje obousměrný vztah, každé z těchto onemocnění zvyšuje riziko vzniku i komplikací toho druhého.

V posledním desetiletí se nedílnou součástí léčby diabetu a srdečního selhání staly inhibitory SGLT2 (SGLT2i). Vedle antidiabetického, kardioprotektivního a nefroprotektivního účinku začaly být zkoumány i jejich možné antiarytmické vlastnosti. Metaanalýzy randomizovaných studií a observačních dat naznačily, že SGLT2i mohou snižovat riziko FS, ale při bližším pohledu se ukázalo, že tento efekt způsobuje především dapagliflozin. Empagliflozin naproti tomu vykazoval v oblasti FS spíše neutrální výsledky. To vedlo autory studie, publikované v časopise Journal of the American Heart Association (JAHA) v roce 2024, k rozhodnutí přímo porovnat vliv těchto dvou molekul na riziko nově vzniklé fibrilace síní ve velké populační kohortě pacientů s diabetem 2. typu.

Studie a její hlavní výsledky

Ve srovnávací observační studii z reálné praxe (Lim J et al. J Am Heart Assoc. 2024;13:e030552), využívající celonárodní databázi jihokorejské zdravotní pojišťovny (NHIS), bylo analyzováno celkem 137 928 pacientů s diabetem 2. typu, kteří zahájili léčbu dapagliflozinem (n = 68 964) nebo empagliflozinem (n = 68 964) v období od května 2016 do prosince 2018. Studie použila tzv. active-comparator new-user design a obě skupiny byly spárovány metodou propensity score podle 49 klinických, laboratorních, behaviorálních a socioekonomických proměnných.

Průměrný věk pacientů byl 55 ± 11 let a přibližně 58 % sledované populace tvořili muži. Medián doby trvání diabetu byl 6,9 roku pro skupinu s dapagliflozinem a 7,0 roku pro skupinu s empagliflozinem. Pacienti s nízkým kardiovaskulárním (KV) rizikem tvořili necelých 40 % souboru, zbytek tvořili nemocní s vysokým KV rizikem. To bylo definováno jako věk ≥ 55 let (u mužů) nebo ≥ 60 let (u žen) a přítomnost ≥ 1 tradičního rizikového faktoru, jako je hypertenze (57 %), dyslipidemie (72 %) nebo současné užívání tabáku, anamnéza ischemické choroby srdeční (1,2 %), ischemické cévní mozkové příhody (0,7 %) nebo onemocnění periferních tepen (30 %). Průměrná délka sledování činila 2,2 ± 0,6 roku.

Primárním sledovaným parametrem byl výskyt nově vzniklé nevalvulární fibrilace síní, definované jako alespoň jedna hospitalizace nebo dvě ambulantní návštěvy s primární diagnózou FS (I48.0–I48.4, I48.9).

Ve standardní analýze (intention-to-treat; zohlednila všechny pacienty bez ohledu na to, zda lék později vysadili) došlo k fibrilaci síní u 553 pacientů ve skupině léčené dapagliflozinem a u 630 pacientů ve skupině, která užívala empagliflozin. Riziko FS tak bylo při léčbě dapagliflozinem významně nižší (HR = 0,885; 95% CI, 0,789–0,992). V doplňkové analýze, kde byli ze sledování vyřazeni ti, kteří léčbu přerušili na déle než měsíc, byl efekt dokonce ještě výraznější (HR = 0,835; 95% CI, 0,719–0,970). V obou případech se tak ukázalo, že u pacientů užívajících dapagliflozin bylo riziko fibrilace síní zhruba o 11–17 % nižší než u těch, kteří dostávali empagliflozin.

Tento rozdíl se projevil konzistentně napříč všemi předem definovanými podskupinami: dle věku (< 65 / ≥ 65 let), pohlaví, BMI (< 25 / ≥ 25 kg/m²), délky trvání diabetu (< 5 / ≥ 5 let), přítomnosti chronického onemocnění ledvin, srdečního selhání a úrovně kardiovaskulárního rizika. U pacientů s nízkým KV rizikem (cca 40 % souboru) bylo riziko FS nižší při léčbě dapagliflozinem (HR = 0,829; 95% CI, 0,618–1,111), podobně jako u vysoce rizikových pacientů (HR = 0,911; 95% CI, 0,805–1,032). Výskyt hospitalizací pro srdeční selhání i hypoglykemie se mezi skupinami významně nelišil.

Jak lze výsledky interpretovat?

Pozorované rozdíly ve výskytu fibrilace síní podporují hypotézu, že ochranný antiarytmický účinek dapagliflozinu může být specifický pro tuto molekulu a nemusí jít o univerzální efekt celé skupiny SGLT2i. Tato hypotéza je podpořena dřívějšími nálezy, podle kterých dapagliflozin na rozdíl od empagliflozinu neaktivuje neurohumorální osu (aldosteron, noradrenalin), a zároveň má vyšší afinitu k SGLT1 transportérům, které se uplatňují i v myokardu. Redukce objemu epikardiálního tuku, oxidačního stresu a elektrické remodelace síní, které byly popsány u dapagliflozinu, mohou hrát roli v prevenci FS.

Výsledky této studie jsou v souladu s předchozími randomizovanými studiemi a metaanalýzami, které ukazovaly snížení výskytu FS při použití SGLT2i, avšak tento efekt v nich souvisel převážně s dapagliflozinem. Například v post hoc analýze DECLARE-TIMI 58 byla léčba dapagliflozinem spojena s 19% redukcí rizika fibrilace síní. Naproti tomu empagliflozin v některých studiích vykazoval neutrální nebo dokonce lehce zvýšené riziko FS.

Síla studie publikovaná v JAHA spočívá ve velmi rozsáhlém a dobře vyváženém souboru pacientů, robustním designu s využitím propensity score a zahrnutí pacientů s nízkým i vysokým KV rizikem, čímž se rozšiřuje relevance poznatků i mimo typické vysoce rizikové populace z klinických studií. Sledované skupiny byly srovnatelné i v přístupu ke zdravotní péči, což minimalizuje riziko bias.

Omezením studie je její observační charakter, nemožnost přesně rozlišit typy FS (paroxysmální vs. perzistující), relativně krátká doba sledování, absence EKG dat a fakt, že šlo jen o asijskou populaci pacientů. Přesto studie přináší důležité a dobře kontrolované srovnání dvou nejčastěji používaných inhibitorů SGLT2 v běžné klinické praxi.

Závěr

Dapagliflozin byl ve velké populační studii spojen s nižším výskytem nově vzniklé fibrilace síní než empagliflozin, a to napříč širokým spektrem pacientů s diabetem 2. typu. Výsledky podporují možnost, že dapagliflozin nabízí specifickou antiarytmickou ochranu, která přesahuje jeho glykemické a kardiovaskulární přínosy. Vzhledem k častému výskytu FS právě u diabetiků ve vyšším věku a u pacientů se srdečním selháním může být volba konkrétní molekuly v této skupině klinicky významná.

(red)