Nabízejí glifloziny další bonus – méně fibrilací síní?

V posledních letech se inhibitory SGLT2 (SGLT2i, glifloziny), dostaly do centra zájmu široké odborné veřejnosti. Přestože byly původně vyvinuty a schváleny pro léčbu diabetu 2. typu, dnes už výsledky rozsáhlých klinických studií jasně potvrdily, že jejich kardiovaskulární přínosy jdou daleko za hranice pouhé glykemické kontroly. Do popředí zájmu se dostávají zejména kardiorenální účinky gliflozinů. Experimentální data i výsledky některých klinických studií však dokládají, že kromě toho mají také antiarytmické účinky, respektive schopnost modulovat riziko FS a ovlivňovat poruchy vedení v myokardu. Tato jejich nově popsaná role má zásadní význam pro komplexní management léčby nejen diabetiků 2. typu, ale také pacientů se srdečním selháním (HF).

Začarovaný kruh HF a FS

Fibrilace síní je nejčastější arytmií v praxi. Vyskytuje se přibližně u třetiny nemocných se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) a její prevalence je ještě vyšší u fenotypu se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF), jenž dominuje ve vyšším věku. U těchto nemocných může prevalence FS dosahovat 40–60 %. V kontextu srdečního selhání však není FS náhodným doprovodným jevem, ale odrazem pokročilé strukturální a elektrické remodelace komor a síní myokardu, podmíněné chronickým tlakovo-objemovým přetížením, neurohumorální aktivací a zánětlivými mechanismy.

Z patofyziologického hlediska vytváří kombinace srdečního selhání a fibrilace síní začarovaný kruh, kdy srdeční selhání predisponuje ke vzniku arytmie a fibrilace síní následně dále zhoršuje hemodynamiku. Ztráta síňové kontrakce, nepravidelná a často rychlá komorová odpověď a zkrácení diastoly vedou k poklesu srdečního výdeje, vzestupu plnicích tlaků a akcentaci kongesce. Klinicky se to projevuje zhoršením dušnosti, sníženou tolerancí námahy, častějšími dekompenzacemi a vyšší potřebou hospitalizací. Současně se významně zvyšuje riziko tromboembolických komplikací, zejména ischemické cévní mozkové příhody, což dále přispívá k vysoké morbiditě a mortalitě této skupiny nemocných.

Antiarytmické působení SGLT2i

Přítomnost fibrilace síní u pacienta se srdečním selháním tak představuje jasný prognostický „red flag“ a měla by vést k revizi terapeutické strategie s cílem nejen optimalizovat kontrolu frekvence či rytmu a zajistit adekvátní antikoagulaci, ale také aktivně ovlivnit samotný arytmogenní substrát. V tomto kontextu nabývá na významu moderní, na prognózu zaměřená farmakoterapie srdečního selhání, jejíž součástí jsou i inhibitory SGLT2. Narůstající důkazy o jejich potenciálních antiarytmických účincích, včetně snížení incidence fibrilace síní, otevírají novou perspektivu, v níž glifloziny nepředstavují pouze léky ke zlepšení symptomů a přežití u srdečního selhání, ale i nadějný nástroj k modulaci arytmického rizika u této vysoce ohrožené populace.

Antiarytmické působení gliflozinů je multifaktoriální a zasahuje do několika klíčových dějů v kardiomyocytu, jež se podílejí na vzniku a udržování fibrilace síní. Na úrovni iontové homeostázy pomáhají SGLT2i upravovat vnitrobuněčné prostředí tak, aby se v buňce nehromadily nadbytečné ionty sodíku a vápníku. Tím se snižuje tendence buněk vytvářet abnormální elektrické výboje mimo fyziologický rytmus, které představují základní mechanismus vzniku srdečních arytmií. Současně se mírně zvyšuje hladina hořčíku, jenž je důležitým kofaktorem pro správnou funkci iontové pumpy Na⁺/K⁺-ATPázy a obecně tlumí nadměrnou dráždivost myokardu. Výsledkem je stabilnější elektrická aktivita síní a nižší riziko vzniku fibrilace.

Arytmogenní účinky podpořené daty

Data o antiarytmických vlastnostech dapagliflozinu a dalších gliflozinů pocházejí především z velkých kardiovaskulárních studií a následných post hoc analýz, které hodnotily výskyt fibrilace a flutteru síní jako předem definované nebo exploratorní sekundární ukazatele.

Klíčové důkazy o antiarytmických vlastnostech přinesla již studie DECLARE-TIMI 58. Post hoc analýza dat získaných od 17 160 pacientů s diabetem 2. typu (s aterosklerotickou kardiovaskulární chorobou nebo rizikovými faktory) ukázala, že dapagliflozin snížil riziko fibrilace síní nebo atriálního flutteru o 19 % (HR = 0,81 [95% CI, 0,68–0,95]; p = 0,009). Tato redukce byla konzistentní, bez ohledu na to, zda pacienti již měli fibrilaci síní v anamnéze či nikoliv. Dapagliflozin také snížil celkový počet epizod fibrilace síní a flutteru o 23 % (IRR = 0,77 [95% CI, 0,64–0,92]; p = 0,005), což potvrzuje, že léčba nejen předchází vzniku arytmie, ale i snižuje její recidivu u již postižených pacientů. Efekt dapagliflozinu byl konzistentní napříč podskupinami a nezávislý na přínosech v oblasti srdečního selhání (již dříve prokázané snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání o přibližně 27 %), což podporuje interpretaci, že dapagliflozin ovlivňuje jak hemodynamické, tak arytmogenní determinanty kardiovaskulárního rizika.

Autoři post hoc analýzy upozornili, že redukce nově vzniklé fibrilace síní se objevila relativně časně během sledování a byla patrná i u nemocných bez preexistujícího srdečního selhání, což naznačuje primárně preventivní potenciál dapagliflozinu v oblasti síňových arytmií.

Jak dapagliflozin ovlivnil FS u HFrEF?

Ve studii DAPA-HF, která zahrnovala přibližně 4 700 pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí bez ohledu na přítomnost diabetu, byl primárním cílem kombinovaný ukazatel kardiovaskulární smrti či hospitalizace pro srdeční selhání, nicméně v rámci předem plánovaných a následných analýz byl hodnocen i výskyt fibrilace a flutteru síní. Dapagliflozin snížil primární kombinovaný cíl (zhoršení srdečního selhání anebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin) o 25 % v podobné míře u pacientů s fibrilací síní i bez ní.

U nemocných s již přítomnou fibrilací síní nedošlo při léčbě dapagliflozinem k progresi FS ani ke zvýšení rizika komorových arytmií, avšak signifikantně nesnížil riziko nově vzniklé fibrilace síní; naznačen byl pouze trend k numerickému snížení incidence nově vzniklé FS u pacientů léčených dapagliflozinem. Je však možné, že významnější rozdíl oproti placebu nebyl zjištěn kvůli nízké statistické síle v důsledku malého počtu epizod incidence fibrilace síní a relativně krátké doby sledování 18,2 měsíce. Připomeňme, že ve studii DECLARE-TIMI 58 bylo téměř 5× více příhod fibrilace síní a sledování probíhalo po dobu 4 let.

Přitom platí, že nově vzniklá FS s sebou nese vysoké riziko nežádoucích výsledků, včetně hospitalizace a úmrtí pro srdeční selhání (ve studii DAPA-HF to bylo 5–6× vyšší riziko nefatálních a fatálních výsledků), ve srovnání s pacienty bez incidence FS. Přesto dapagliflozin ovlivnil primární cíl studie DAPA-HF obdobně bez ohledu na přítomnost FS. To posiluje představu, že dapagliflozin nezhoršuje arytmické prostředí ani u vysoce rizikových nemocných a že zlepšení hemodynamiky a remodelace myokardu může přispívat k určité stabilizaci síňového rytmu.

Ovlivnění FS při zachované ejekční frakci

Studie DELIVER, zaměřená na pacienty se srdečním selháním se zachovanou nebo jen lehce sníženou ejekční frakcí (HFpEF/HFmrEF), zařadila více než 6 000 především starších nemocných, u nichž byla fibrilace síní velmi častou komorbiditou. Jakoukoli formu FS mělo 56,7 % pacientů (43,3 % účastníků studie bylo bez FS, 18,0 % mělo paroxysmální FS a 38,7 % trpělo perzistující/permanentní FS).

Studie potvrdila, že dapagliflozin přináší významný benefit pacientům s HFpEF nebo HFmrEF, a to napříč širokým spektrem nemocných, typických pro ambulantní praxi. Dapagliflozin signifikantně snížil riziko KV úmrtí a zhoršení HF konzistentně ve všech podskupinách definovaných věkem, hodnotou ejekční frakce, přítomností či nepřítomností diabetu i předchozí kardiovaskulární anamnézou.

Analýza dále ukázala, že přítomnost fibrilace síní jednoznačně zhoršovala prognózu nemocných, nicméně nemodifikovala relativní přínos léčby dapagliflozinem. Dapagliflozin tedy snižoval riziko primárního kombinovaného endpointu u nemocných v sinusovém rytmu i u pacientů s fibrilací síní v obdobné relativní míře, aniž by zvyšoval arytmickou zátěž nebo byl spojen s bezpečnostními signály v této vysoce rizikové podskupině. I když měli pacienti s FS absolutní riziko zhoršení HF i KV mortality vyšší, absolutní redukce rizika při léčbě dapagliflozinem u nich byla výraznější, a proto dapagliflozin vykazoval obdobné relativní ovlivnění primárního cíle bez ohledu na přítomnost FS. Konkrétně u pacientů bez FS byl poměr rizik (HR) 0,89 (95% CI: 0,74–1,08), u osob s jakoukoli FS byl HR 0,78 (95% CI: 0,67–0,90), u nemocných s paroxysmální FS byl HR 0,75 (95% CI: 0,58–0,97) a v případě perzistující/permanentní FS byl HR 0,79.

Z toho vyplývá, že fibrilace síní by neměla být důvodem k váhání s podáním dapagliflozinu; naopak jde často o pacienty s nejvyšším absolutním přínosem z této léčby. Dapagliflozin u pacientů s HFpEF/HFmrEF přispívá ke stabilizaci klinického stavu a redukci dekompenzace HF bez ohledu na rytmus, a to prostřednictvím zlepšení hemodynamiky, snížení kongesce a příznivé modulace kardiálního substrátu.

Vliv na FS potvrzuje i metaanalýza

Vlivem gliflozinů na riziko vzniku arytmií či náhlé srdeční smrti (SCD – sudden cardiac death) se zabývala také metaanalýza 38 randomizovaných kontrolovaných studií, publikovaná letos v časopisu JACC: Advances. Zahrnovala data získaná od více než 88 000 pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem, diabetem 2. typu a srdečním selháním z velkých randomizovaných studií s dapagliflozinem, empagliflozinem, kanagliflozinem a dalšími molekulami a prokázala statisticky významné snížení rizika nově vzniklé fibrilace síní nebo flutteru síní u pacientů léčených inhibitory SGLT2 ve srovnání s placebem (OR = 0,85 [95% CI, 0,75–0,980]; p = 0,02). Kromě toho potvrdila také statisticky významnou redukci rizika SCD, kde OR činil 0,72 (95% CI, 0,55–0,94; p = 0,02). Riziko ventrikulární arytmie a srdeční zástavy však bylo u obou skupin pacientů srovnatelné.

Ačkoli starší metaanalýzy neprokázaly, že by terapie SGLT2i byla spojena s nižším rizikem SCD nebo FS, recentní metaanalýza zahrnuje značný soubor nových důkazů odvozených od novějších randomizovaných studií, jako jsou DELIVER, EMPEROR-Preserved, DAPA-CKD a EMPEROR-Reduced. Podle autorů příznivé účinky SGLT2i na výskyt síňových arytmií a náhlé srdeční smrti mohou být přičítány schopnosti SGLT2i modulovat ventrikulární remodelaci, snižovat sympatickou aktivitu, potlačovat oxidační stres a zánět a zlepšovat renální funkci.

Dopady do praxe

Uvedené výsledky tak podporují představu, že glifloziny kromě svých kardiorenometabolických účinků poskytují nepřímou ochranu i proti arytmiím zmírňováním rizika fibrilace síní a zachováním myokardiální funkce. Glifloziny tak lze vnímat nejen jako léky zlepšující prognózu u srdečního selhání a diabetu, ale také jako nástroje, které snižují arytmické riziko prostřednictvím komplexní modulace kardiovaskulárního prostředí. Pro kardiology to znamená, že časné zařazení SGLT2i do léčby vhodných pacientů může přinést dvojí benefit – stabilizaci srdečního selhání a současně snížení pravděpodobnosti vzniku či progrese fibrilace síní.

(red)