Jak se mění paradigma diagnostiky a léčby DM1 a co z toho plyne?

Diabetes mellitus 1. typu (DM1) je polygenní autoimunitní onemocnění, jehož incidence v posledních dekádách vytrvale stoupá, a to jak globálně, tak v ČR. Z údajů registru ČENDA (Česká národní dětská diabetická databáze) vzrostla incidence DM1 v ČR od roku 1990 přibližně čtyřnásobně, z hodnot kolem 7–8 nově diagnostikovaných případů na 100 000 dětí do 14 let na dnešních zhruba 30 případů na 100 000 dětí. Také z nich plyne, že každý rok v posledních letech přináší o 5 % více nově manifestovaných pacientů než rok předchozí.

Choroba, která začíná mlčky

Je dobré připomenout, že v pankreatu zdravého člověka je přítomno přibližně 1,5 milionu Langerhansových ostrůvků, avšak celková hmotnost beta-buněk v nich obsažených dosahuje sotva několika gramů. Toto zdánlivě malé množství přitom musí zajistit regulaci glukózové homeostázy, kterou stále ještě nelze plnohodnotně nahradit žádným jiným biologickým systémem.

Manifestace DM1 je výsledkem autoimunitní destrukce beta-buněk Langerhansových ostrůvků, která se rozvíjí na podkladě interakce genetické predispozice, dané zejména variantami HLA systému i dalšími rizikovými geny, s vlivy zevního prostředí. Na mikroanatomické úrovni se pak autoimunitní destrukce beta-buněk projevuje masivní buněčnou infiltrací Langerhansových ostrůvků, tvořenou především CD8+ cytotoxickými T-lymfocyty, které po vazbě na označenou beta-buňku způsobí její apoptózu a ireverzibilní zánik sekreční kapacity inzulinu.

Nová definice: diabetes začíná dřív, než si myslíme

Klíčovou změnou paradigmatu, kterou přináší aktuální konsenzus Americké diabetologické společnosti (ADA) i evropských odborných společností, je redefinice samotného pojmu diabetes 1. typu. V klinické praxi doposud začínal DM1 ve chvíli, kdy pacient přichází k lékaři s hyperglykemií a typickými symptomy jako polydipsie, polyurie a úbytek hmotnosti, často provázený únavou, nechutenstvím, nauzeou a zvracením. V dětském věku je nástup obvykle rychlejší a symptomatologie bouřlivější, až 30 % dětských pacientů je zachyceno s ketoacidózou. Tento stav odpovídá stadiu 3 DM1 a představuje závěrečnou fázi procesu trvajícího mnohdy roky. Podle nové klasifikace lze za DM1 považovat již samotnou přítomnost dvou a více autoprotilátek bez ohledu na klinické příznaky a glykemický stav.

Nová klasifikace diabetu 1. typu rozlišuje 3 stadia. Stadium 1 je charakterizováno normoglykemií a přítomností dvou nebo více autoprotilátek, přičemž funkce beta-buněk je dosud dostatečná k udržení euglykemie, ale autoimunitní destrukce zánětem infiltrovaných ostrůvků již probíhá. Ve stadiu 2 je vedle přítomnosti dvou a více autoprotilátek již prokazatelná dysglykemie (typicky jako časná postprandiální porucha). Stadium 3 odpovídá manifestnímu klinickému diabetu s hyperglykemií, klinickými příznaky a potřebou exogenního inzulinu. Riziko progrese ze stadia 1 do stadia 3 v horizontu 5 let dosahuje 44 %, do 10 let představuje 70 % a celoživotní riziko se blíží 100 %.

Autoprotilátky u DM1

Pro DM1 jsou typické protilátky proti glutamátdekarboxyláze (GADA), inzulinu (IAA), tyrozinfosfatáze IA-2 (IA-2A) a transportéru zinku ZnT8, přičemž každá z těchto protilátek má odlišný prediktivní potenciál. Nejzávažnější prognózu při izolované přítomnosti nese protilátka IA-2A s celoživotním rizikem progrese do DM1 kolem 40 %.

Při přítomnosti dvou a více autoprotilátek jsou však křivky progrese téměř lineární, přičemž do stadia 3 progreduje každoročně 10 % dětí s více než dvěma autoprotilátkami. Přesná identifikace, kteří pacienti patří do této skupiny rychlé progrese, je předmětem intenzivního výzkumu, přičemž slibnými nástroji jsou prediktivní skórovací systémy, jako je Progression Likelihood Score (PLS).

Rovněž věk sérokonverze hraje roli: nejčetnější výskyt první autoprotilátky nastává kolem 1.–2. roku věku dítěte (dominuje IAA), přičemž riziko de novo sérokonverze s věkem významně klesá, ale neklesá k nule; u některých pacientů může nastat i podstatně později v dospělosti.

Dysglykemie u DM1 – jiný biomarker, jiný klinický dopad

Dysglykemie má u diabetiků 1. typu zásadně odlišný charakter i klinický dopad než dysglykemie v kontextu prediabetu 2. typu. Jde v prvé řadě o funkční projev pokračující autoimunitní destrukce beta-buněk a ztráty sekreční rezervy, nikoliv primárně o metabolický syndrom nebo inzulinovou rezistenci. Začíná typicky jako časná postprandiální porucha, která v běžné diagnostice snadno unikne. Pro záchyt časných dysglykemických změn v stadiu 2 DM1 je z dostupných metod nejcitlivější orální glukózový toleranční test (oGTT), který odhalí poruchy regulace glukózy dříve (často jako hodnoty > 11,1 mmol/l v 30., 60. nebo 90. minutě, nebo 7,8–11,0 mmol/l po 120 minutách) než glykovaný hemoglobin nebo glykemie nalačno. Kontinuální monitorace glukózy (CGM) pak dokáže detekovat intermitentní epizody hyperglykemie i v asymptomatickém stadiu; referenčním bodem jsou hodnoty nad 7,8 mmol/l, přičemž u stadia 2 DM1 by pacient měl strávit více než 10 % času mimo tzv. time in tight range (TITR; 3,9–7,8 mmol/l).

Koho a kdy screenovat?

Přijetí nové definice DM1 a dostupnost první imunomodulační terapie s preventivní indikací dávají screeningu ostrůvkových autoprotilátek smysl, který dříve neměl. Screening v rizikových populacích (příbuzní 1. stupně pacientů s DM1) je logickým prvním krokem, nicméně jeho dosah je omezený, neboť 80–85 % nových případů DM1 pochází z obecné populace bez rodinné anamnézy. Plošný populační screening je proto jediným nástrojem, jak zachytit většinu pacientů v presymptomatickém stadiu.

Z epidemiologických dat i výsledků prospektivních kohort vyplývá, že optimální věk screeningu kopíruje bimodální distribuci sérokonverze (nejčastější je kolem 2. roku věku a druhý vrchol nastává v raném školním věku), přičemž v ČR se jako ideální časové okno jeví věk 3 a 7 let, tedy v rámci standardních preventivních prohlídek u praktického dětského lékaře. Tímto dvoustupňovým schématem lze zachytit přibližně 65 % pacientů, kteří k DM1 dospějí. Pokud by se přidalo ještě další vyšetření autoprotilátek v 10. roce věku, senzitivita screeningu by vzrostla na 80 %, nicméně toto třístupňové schéma se zatím zdá z ekonomických i organizačních důvodů nerealistické.

A jaké další přínosy screening, kromě odhalení DM1 v časných stadiích, nabízí? Zejména eliminaci nebo výrazné snížení výskytu diabetické ketoacidózy při diagnóze (v ČR v současnosti postihuje přibližně 30 % nově diagnostikovaných dětí, zatímco ve screeningových programech se tento podíl blíží 0,5 %), možnost podání preventivní terapie pro pacienty ve stadiu 2, zlepšení dlouhodobé kompenzace diabetu po dosažení stadia 3 a v neposlední řadě psychologický benefit v podobě dostatku času na přijetí diagnózy DM1 a přípravu pacientů i jejich rodin na budoucí péči.

Český projekt Betty

V České republice byl od listopadu 2023 zahájen pilotní projekt populačního screeningu DM1 s názvem Betty s cílem odhalit děti s presymptomatickým DM1T. Screening je zcela dobrovolný a dostupný všem dětem ve věku 2–18 let bez ohledu na rodinnou anamnézu.

Prakticky probíhá tak, že ze vzorku kapilární krve, odebraném na pracovišti spolupracujícího lékaře (v současnosti více než 300 pracovišť, převážně PLDD), je metodou ELISA v laboratoři FN Motol v Praze provedeno screeningové vyšetření tří ze čtyř ostrůvkových autoprotilátek (anti-GAD, anti-IA2, anti-ZnT8). V případě pozitivity je zbývající sérum odesíláno do zahraniční referenční laboratoře (SRN), kde je provedena konfirmace a stanoven titr jednotlivých autoprotilátek. Při průkazu dvou a více autoprotilátek je od rodiny vyžádán ještě druhý konfirmační vzorek venózní krve a v případě potvrzení je rodina přizvána k stagingové návštěvě na Pediatrické klinice 2. LF UK a FN Motol v Praze, kde je dítěti proveden oGTT, stanoven glykovaný hemoglobin, spočítáno skóre pravděpodobnosti progrese do stadia 3 (Progression Likelihood Score) a aplikován senzor kontinuální monitorace glykémie. Na základě výsledků je každému dítěti sestaven individualizovaný plán sledování.

K únoru 2026 bylo v projektu Betty vyšetřeno přes 20 000 vzorků, což představuje přibližně 1 % české dětské populace v cílové věkové kategorii. Z celkového počtu přibližně 18 500 hodnotitelných vzorků bylo 735 primárně pozitivních. Po konfirmaci v mnichovské laboratoři byla u přibližně 15 % z nich potvrzena přítomnost dvou a více autoprotilátek, u dalších 10 % pak jedna autoprotilátka. Z 166 konfirmačních venózních vzorků bylo doposud identifikováno 105 dětí s potvrzeným presymptomatickým stadiem DM1, přičemž u naprosté většiny (77 dětí z 83 absolvovaných stagingových návštěv) šlo o stadium 1, čtyři děti byly ve stadiu 2 a dvě ve stadiu 3. Výskyt pozitivit dvou a více autoprotilátek byl 0,4 % v obecné populaci a 2,8 % u dětí s pozitivní rodinnou anamnézou, což odpovídá výsledkům srovnatelných mezinárodních screeningů. Screening v současném nastavení poběží dál až do roku 2028 v rámci evropské iniciativy EDENT1FI (Identify), financování pro vyšetření autoprotilátek je zajištěno pro celkem 30 000 vzorků. Sledování dětí se zachyceným časným stadiem DM1 bude však probíhat i po roce 2028, kdy končí evropská podpora.

Teplizumab: první chorobu modifikující farmakoterapie DM1

V lednu 2026 schválila Evropská léková agentura (EMA) teplizumab (s firemním názvem Teizeild; zkrácená informace o přípravku zde), humanizovanou monoklonální protilátku anti-CD3, v indikaci oddálení nástupu stadia 3 DM1 u dospělých a pediatrických pacientů od 8 let věku, kteří se nacházejí ve stadiu 2 onemocnění. Po více než sto letech od objevu inzulinu tak mají diabetologové k dispozici první lék modifikující chorobu, který oddaluje manifestaci klinicky diagnostikovaného diabetu 1. typu.

Mechanismus účinku teplizumabu spočívá ve vazbě na CD3 komplex na povrchu T-lymfocytů, což snižuje jejich cytotoxickou aktivitu vůči beta-buňkám Langerhansových ostrůvků a zpomaluje jejich autoimunitní destrukci a oddaluje progresi do stadia 3. Přípravek se podává intravenózní infuzí jednou denně po 14 po sobě jdoucích dnech v postupně se zvyšujících dávkách. Podmínkou indikace teplizumabu je přítomnost stadia 2 DM1, tedy dysglykemie a pozitivity dvou a více ostrůvkových autoprotilátek u pacientů starších 8 let.

Tým Pediatrické kliniky 2. LF UK a FN Motol v Praze má podle prof. Zdeňka Šumníka zkušenosti již s přibližně 70 pacienty, kteří teplizumab dostali v rámci klinických studií, a výsledky jsou podle něj povzbudivé. „Každý den prožitý bez nutnosti aplikace inzulínu se počítá,“ uzavírá Z. Šumník.

Redakčně zpracováno na základě sdělení, která na 62. diabetologických dnech v Luhačovicích přednesli:
prof. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D., FRCP,
III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha
prof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D.,
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha