Přidání ASA k antikoagulaci po PCI se stentem zhoršuje výsledky

Podle hlavní řešitelky studie AQUATIC, prof. Martine Gilard, MD, PhD, FESC, z Hospital Cavale Blanche ve francouzském Brestu, byla důvodem pro uspořádání této studie skutečnost, že po implantaci stentu zůstává mnoho pacientů se stabilní, chronickou ischemickou chorobou srdeční (ICHS) ve vysokém riziku budoucích kardiovaskulárních trombotických příhod z důvodu diabetu, chronického onemocnění ledvin a difuzního postižení více tepen. Někteří navíc vyžadují dlouhodobou antikoagulaci, zejména pro fibrilaci síní. „Management rizika dalších kardiovaskulárních, ale i krvácivých příhod je u pacientů po předchozí implantaci stentu v koronárním řečišti obtížný a existuje jen omezené množství důkazů z klinických studií, které by vedly k optimální antitrombotické strategii. Proto jsme navrhli studii AQUATIC, abychom formálně otestovali účinnost a bezpečnost přidání kyseliny acetylsalicylové k perorální antikoagulační léčbě, tedy kombinace, která je v této vysoce rizikové populaci v praxi často používána,“ vysvětlila M. Gilard důvody k provedení této studie.

Design studie

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované studii AQUATIC, která probíhala od května 2020 do dubna 2024 v 51 centrech ve Francii, výzkumníci randomizovali 872 pacientů do skupiny užívající buď 100 mg kyseliny acetylsalicylové (ASA) jednou denně (n = 433), nebo placebo (n = 439). Všichni pacienti trpěli chronickou ICHS, podstoupili implantaci stentu minimálně šest měsíců před zařazením do studie a měli vysoké aterotrombotické reziduální riziko. Zároveň užívali z jakéhokoli důvodu (většinou pro fibrilaci síní) dlouhodobou antikoagulační terapii (buď přímá perorální antikoagulancia, nebo antagonisty vitaminu K). Průměrný věk pacientů v celém souboru činil 72 let, 85,3 % tvořili muži a 72,1 % osob mělo v anamnéze infarkt myokardu. Všichni pacienti měli v anamnéze perkutánní koronarografii (PCI) s mediánem intervalu 3 roky mezi poslední PCI a dobou zařazení do studie; 27,7 % pacientů podstoupilo poslední PCI mezi 6 a 12 měsíci před zařazením do studie. Více než třetina zařazených osob trpěla diabetem, téměř 90 % fibrilací síní a medián skóre CHA₂DS₂-VASc byl 4; přibližně 10 % tvořili současní kuřáci. Přímá perorální antikoagulancia byla použita u 89,7 % pacientů (dvě třetiny užívaly apixaban, 24 % rivaroxaban a 5 % dabigatran), v 10 % byl užíván antagonista vitaminu K.

Primární cílový kompozitní parametr účinnosti byl složen z kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, systémové embolizace, koronární revaskularizace a akutní ischemie končetiny. Klíčovým sekundárním bezpečnostním ukazatelem bylo závažné krvácení podle definice International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

Předčasné ukončení z důvodu bezpečnosti

Studie byla předčasně ukončena na doporučení nezávislého nezávislého výboru pro monitorování bezpečnosti (Data Safety Monitoring Board) po mediánu sledování 2,2 roku z důvodu nadměrného počtu úmrtí z jakékoli příčiny ve skupině užívající ASA.

Při prezentaci výsledků vyšlo najevo, že primární kompozitní cíl se vyskytl u 73 pacientů (16,9 %) ve skupině užívající ASA ve srovnání s 53 pacienty (12,1 %) v placebové skupině (adjustované HR = 1,53; 95% CI, 1,07–2,18; p = 0,019). Pacienti užívající kyselinu acetylsalicylovou tak měli o 53 % vyšší riziko výskytu sledovaných kardiovaskulárních příhod oproti placebu. Celková mortalita byla také signifikantně vyšší ve skupině s ASA oproti placebu (13,4 % vs. 8,4 %; adjustované HR = 1,72; 95% CI, 1,14–2,58; p = 0,010), stejně jako počet závažných nežádoucích účinků (467 vs. 395). Riziko závažného krvácení bylo ve skupině užívající kyselinu acetylsalicylovou více než trojnásobné oproti placebu (10,2 % vs. 3,4 %; HR = 3,35; 95% CI, 1,87–6,00; p < 0,0001). Jakékoli krvácení se vyskytlo u 70 pacientů (16,2 %) ve skupině s ASA a u 41 pacientů (9,3 %) ve skupině s placebem (adjustované HR = 1,97; 95% CI, 1,34–2,89; p < 0,001).

Dopady do klinické praxe

„U pacientů s chronickou, stabilní ischemickou chorobou srdeční a vysokým aterotrombotickým rizikem, kteří užívali dlouhodobou antikoagulační léčbu, vedlo přidání kyseliny acetylsalicylové k významně vyššímu riziku kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, systémové embolie, koronární revaskularizace nebo akutní ischemie končetin ve srovnání s placebem. Také zvýšilo riziko úmrtí z jakékoli příčiny a riziko závažného krvácení, a proto by se užívání kyseliny acetylsalicylové v této indikaci nemělo doporučovat. Jiné studie se již zabývaly antitrombotickou léčbou stabilní ischemické choroby srdeční a fibrilace síní, avšak toto je první randomizovaná studie, která zahrnovala pacienty s předchozí implantací stentu do koronárního řečiště a vysokým reziduálním aterotrombotickým rizikem, přičemž incidence výše uvedených sledovaných příhod byla ve studii AQUATIC přibližně sedmkrát vyšší než v předchozích studiích. Naše zjištění nyní mohou být zohledněna v budoucích doporučeních ESC a mohou rozšířit současná doporučení, která jsou zatím založena na konsenzu expertů,“ konstatovala M. Gilard.

Za zmínku také stojí, že do studie AQUATIC byla zařazena evropská populace, zatímco v předchozích studiích byla zařazena japonská nebo korejská populace, což může omezit extrapolaci výsledků na celosvětové měřítko, neboť existují rozdíly mezi populací evropského a asijského původu v riziku aterotrombotických příhod, krvácivých komplikací a farmakokinetice antitrombotické léčby, jako je klopidogrel. Navíc schválené dávky některých antitrombotik, včetně přímých perorálních antikoagulancií, se v Japonsku, Koreji, Evropě a Spojených státech liší. Na druhou stranu autoři studie upozorňují, že i když byla studie provedena v 51 centrech, všechna centra se nacházela v jedné zemi. Výsledky proto nemusejí být úplně zobecnitelné na jiné systémy zdravotní péče. Podobně může větší zobecnitelnosti výsledků bránit také relativně malé zastoupení žen ve studijním souboru.

(red)