Je čas přehodnotit postavení digitoxinu u pacientů s HFrEF?

Srdeční glykosidy odvozené z rostliny náprstníku byly po desetiletí nedílnou součástí léčby chronického srdečního selhání i fibrilace síní. Jejich pozitivně inotropní působení (zvýšení kontraktility myokardu) a negativně chronotropní (zpomalení srdeční frekvence) i negativně dromotropní účinek (zpomalení vedení vzruchu v AV uzlu) v důsledku aktivace parasympatiku přinášely úlevu pacientům v době, kdy chyběly jiné účinné alternativy. S nástupem moderní neurohumorální blokády a po výsledcích studie DIG (Digitalis Investigation Group) z roku 1997, která sice prokázala snížení hospitalizací při léčbě digoxinem, nikoli však efekt na celkovou mortalitu, začal význam srdečních glykosidů klesat. Postupně se přesouvaly z doporučení třídy I do třídy IIb, a to především kvůli obavám z úzkého terapeutického rozmezí a rizika toxicity.

Digitoxin místo digoxinu

I když studie DIG ukázala, že digoxin neovlivnil celkovou mortalitu, naznačila významné snížení hospitalizací pro zhoršení HF u pacientů s ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≤ 45 %. Z analýzy podskupin navíc vyplynulo, že největší prospěch z podání digoxinu měli nemocní s výrazně sníženou ejekční frakcí (< 30 %) a závažnější symptomatologií (NYHA III–IV).

Právě na těchto poznatcích staví randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie DIGIT-HF, jejíž autoři si dali za cíl ověřit hypotézu, že srdeční glykosid, tentokrát v podobě digitoxinu, může u pacientů s pokročilým srdečním selháním přinést další klinický přínos i v době, kdy je v praxi dostupná moderní čtyřkombinační léčba (ARNI, beta-blokátor, MRA a inhibitor SGLT2). Místo digoxinu, který se vylučuje především ledvinami, zvolili investigátoři testování digitoxinu, protože ten se metabolizuje v játrech, a je tak vhodnější u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (častá komorbidita u HFrEF).

Charakteristika souboru

Studie DIGIT-HF zahrnula 1 219 pacientů se symptomatickým chronickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (funkční třída NYHA II a LVEF ≤ 30 % nebo třída NYHA III–IV a LVEF ≤ 40 %) a elevovaným NT-proBNP nebo BNP. Průměrný věk nemocných byl 66 let, 20 % tvořily ženy a průměrná LVEF dosahovala 29 %. Distribuce pacientů třídy II, III a IV dle NYHA byla 30 %, 66 % a 4 %, což naznačuje, že pacienti byli nemocnější než v komparativních studiích s HFrEF. Vysoké riziko studijní populace naznačuje také fakt, že téměř 65 % pacientů mělo implantabilní defibrilátor (ICD), 26 % podstoupilo srdeční resynchronizační léčbu (CRT) a většina dostávala standardní doporučovanou farmakoterapii včetně ARNI, MRA, beta-blokátorů a inhibitorů SGLT2.

Pacienti byli randomizováni k digitoxinu nebo placebu a léčba byla individuálně titrována na cílové sérové koncentrace 8–18 ng/ml (10,5–23,5 nmol/l), s pravidelným laboratorním monitorováním, aby se předešlo toxicitě. Primárním cílem studie byl kompozit složený z kardiovaskulární mortality, hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání a náhlá srdeční smrt. Mezi sekundární cíle patřily celková mortalita, kvalita života, potřeba transplantace nebo LVAD a vývoj renální dysfunkce.

Může digitoxin rozšířit současnou léčbu HFrEF?

„Naším cílem bylo ukázat, zda digitoxin přidaný ke standardní doporučované farmakoterapii srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí může přinést další klinický benefit a přitom být dobře snášen. A právě bezpečnost byla jedním z nejostřeji sledovaných parametrů,“ uvedl Prof. Dr. Udo Bavendiek z Kliniky kardiologie a angiologie Lékařské fakulty v Hannoveru, hlavní autor studie DIGIT-HF.

Studie byla ukončena koncem roku 2023 a na nedávné konferenci HFA-ESC 2025 (Heart Failure Association of the European Society of Cardiology) v Bělehradě byla zveřejněna první data, která ukazují, že léčba digitoxinem je bezpečná, bez vyššího výskytu závažných nežádoucích účinků, a že adherence pacientů byla velmi dobrá. Finální výsledky analýzy primárních cílů by měly být zveřejněny v závěru letošního roku.

Zůstává tedy otázka: Může digitoxin doplnit nebo rozšířit současné terapeutické možnosti u vysoce rizikových pacientů s HFrEF? Pokud ano, mohlo by to znamenat nejen návrat starého léku, ale také novou naději pro pacienty, kteří navzdory v současnosti doporučované moderní čtyřkombinaci zůstávají symptomatičtí, zejména v případě potřeby účinné kontroly frekvence u jedinců s fibrilací síní a HFrEF, pokud samotná léčba beta-blokátory ke kontrole frekvence nestačí. „Zatím se zdá, že použití digitoxinu je u této těžce nemocné populace pacientů bezpečné a nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály,“ uzavírá U. Bavendiek.

(red)