EASD: cvičení snižuje KV riziko nezávisle na úbytku hmotnosti

Připomeňme, že fyzická inaktivita a obezita jsou dlouhodobě spojovány s perzistujícím subklinickým zánětem, který přispívá k endoteliální dysfunkci a následně k rozvoji aterosklerózy, jež představuje hlavní patofyziologický podklad kardiovaskulárních (KV) onemocnění. Bylo prokázáno, že jak cvičení, tak podávání agonistů receptoru pro GLP-1 snižují riziko s obezitou asociovaných kardiovaskulárních příhod, avšak podrobnější vztah mezi těmito intervencemi a jejich role v zastavení progrese aterosklerózy během kritické fáze udržování hmotnosti po její iniciální redukci, na rozdíl od aktivního snižování hmotnosti, zůstal dosud do značné míry neprozkoumaný. A právě na tuto problematiku se zaměřila studie vědeckého týmu pod vedením Rasmuse Sandsdala z Katedry biomedicínských věd Univerzity v Kodani, který na nedávném kongresu EASD ve Vídni získal za tuto práci cenu EASD Early Career Academy za nejlepší abstrakt.

Design studie

Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie dánských autorů zahrnula 215 dospělých ve věku 18 až 65 let s obezitou, ale bez diabetu a předchozích kardiovaskulárních onemocnění, kteří v první fázi podstoupili osmitýdenní nízkokalorickou dietu (800 kcal/den), jež vedla k průměrnému poklesu hmotnosti o 13,1 kg (12 %). Poté bylo 195 jedinců, kteří úspěšně zhubli minimálně 5 % své původní tělesné hmotnosti, náhodně rozděleno do jedné ze čtyř strategií – cvičení + placebo, cvičení + liraglutid, pouze placebo nebo monoterapie liraglutidem v dávce 3 mg/den. Tato druhá fáze, zaměřená na udržování úbytku hmotnosti získaného dietou, trvala 52 týdnů. Cvičební program zahrnoval středně intenzivní až intenzivní fyzickou aktivitu v celkové délce 150 minut týdně (s doporučovanou intenzitou přibližně 80 % maximální srdeční frekvence). Cvičení odpovídalo doporučením WHO a bylo objektivně monitorováno. „Cílem výzkumu bylo zjistit, zda kombinace intervence zaměřené na zvýšení pohybové aktivity a farmakoterapie liraglutidem může zpomalit rozvoj aterosklerózy, měřené pomocí tloušťky intima–media (IMT) karotických tepen. Tento parametr byl předem stanoveným hlavním výsledkem studie spolu se sledováním vybraných biomarkerů zánětu a endoteliální dysfunkce,“ vysvětluje R. Sandsdal s tím, že IMT představuje neinvazivní ultrazvukový marker subklinické aterosklerózy, jehož zvýšení o desetinu milimetru je spojeno s významným nárůstem kardiovaskulárního rizika. Průměrný věk účastníků byl 45 let, 62 % souboru tvořily ženy a průměrná hodnota BMI dosahovala 32,6 kg/m².

Ovlivnění hmotnosti, IMT karotid a zánětu

Obě intervence, tedy cvičení i léčba liraglutidem, byly účinné z hlediska udržení váhového úbytku dosaženého dietou. Významné rozdíly však výzkumníci zaznamenali v účincích na progresi IMT a v ovlivnění zánětlivých parametrů. Po jednom roce vedlo pouze cvičení ke statisticky významnému zmenšení tloušťky IMT, a to o –0,024 mm (95% CI, –0,044 až –0,005; p = 0,015). „Přitom podle výsledků metaanalýzy, která zahrnula více než sto tisíc osob, víme, že snížení tloušťky intima–media o dvě desetiny milimetru odpovídá redukci kardiovaskulárního rizika přibližně o 24 %. Naše zjištění jsou tedy klinicky významná, pokud by se efekt udržel dlouhodobě,” komentuje dopady cvičení na ovlivnění aterosklerotického procesu v karotidách R. Sandsdal. U cvičících účastníků došlo kromě toho ještě ke snížení koncentrací zánětlivých a endoteliálních markerů: IL-6 klesl o 21 % (95% CI, –34 až –10; p = 0,012), IFN-γ o 27 % (95% CI, –46 až –1; p = 0,044), VCAM o 6 % (95% CI, –12 až –0,1; p = 0,046), ICAM o 8 % (95% CI, –16 až 0,3; p = 0,058) a tPA o 1,08 ng/ml (95% CI, –2,09 až –0,07; p = 0,036). Všechny tyto změny byly statisticky významné nebo blízké signifikanci. Zajímavou zprávou je také to, že změny zánětlivých parametrů i ovlivnění IMT byly v obou skupinách s fyzickou aktivitou dosaženy nezávisle na tělesné hmotnosti, která zůstala stabilní. „Liraglutid sice pomohl udržet váhový úbytek, ale na rozdíl od očekávání neměl v porovnání s placebem nebo necvičící skupinou významný vliv ani na IMT ani na zánětlivé biomarkery,“ upozorňuje R. Sandsdal.

Práce dánských výzkumníků má však i své limitace. Vzhledem k tomu, že cvičební program byl prováděn v rámci studie, nemusí odrážet reálnou praxi. Cvičební plány v rámci tohoto výzkumu sestávaly z minimálního cíle 150 minut týdně aerobní fyzické aktivity střední intenzity, 75 minut týdně aerobní fyzické aktivity vysoké intenzity nebo ekvivalentní kombinace obou. Cvičení bylo také pečlivě monitorováno. Mezi další omezení studie patřila i roční doba sledování a relativně malý vzorek pacientů.

Komentáře z diskuse

V diskusi, která následovala po prezentaci studie, zaznělo několik zajímavých dotazů. Jeden směřoval k roli myokinů – tedy látek, které se uvolňují ze svalů při cvičení a mohou mít pozitivní účinky. „Myokiny jsme přímo nesledovali, ale vedli jsme dlouhou debatu o interpretaci interleukinu 6, který se může uvolňovat při svalových kontrakcích v rámci fyzické aktivity a na rozdíl od chronicky zvýšeného IL-6 z tukové tkáně tlumí TNF-alfa, zvyšuje IL-10 a zlepšuje endoteliální NO dependentní vazodilataci. Účastníci studie byli ovšem instruováni, aby před závěrečnými testovacími dny necvičili, takže sekreci IL-6 vázanou na cvičení nebylo možné zachytit. Ale určitě jde o směr, který stojí za další zkoumání,“ říká R. Sandsdal. Další diskutující se ptal, proč studie použila liraglutid, když mají lékaři v současnosti k dispozici semaglutid nebo tirzepatid, které jsou účinnější a vedou k většímu poklesu hmotnosti. Navíc publikovaná data, například ze studie SELECT, ukázala schopnost semaglutidu snížit kardiovaskulární riziko. „Zásadní otázkou je, zda jde o účinek přímý, zprostředkovaný přes receptory v cévách nebo v srdci, anebo nepřímý vlivem redukce hmotnosti. V naší studii byli účastníci po dietě váhově stabilní jak při cvičení, tak při léčbě liraglutidem, a proto lze říci, že efekty na IMT a biomarkery vznikaly nezávisle na hmotnosti. U silnějších GLP-1 receptorových agonistů bychom mohli očekávat kombinovaný efekt, jednak přes redukci hmotnosti, ale možná i přímým mechanismem,“ dodává hlavní investigátor studie.

Dopady do praxe

Výsledky studie tedy jednoznačně ukazují, že fyzická aktivita hraje zásadní roli v ovlivnění subklinických projevů aterosklerózy a zánětlivé aktivity během fáze udržování hmotnosti. Zatímco liraglutid významně přispěl k dlouhodobému udržení váhového úbytku, nepřinesl žádné další měřitelné cévní přínosy z pohledu tloušťky intima–media či koncentrace zánětlivých biomarkerů. Naproti tomu cvičení prokázalo jak strukturální efekt na tloušťku stěny karotid, tak biochemické změny svědčící pro snížení zánětlivé aktivity a zlepšení endoteliální funkce, a to nezávisle na dalších změnách tradičních rizikových faktorů, jako jsou krevní tlak či koncentrace sérových lipidů. „Změny v tradičních kardiovaskulárních rizikových faktorech, jako je krevní tlak a koncentrace sérových lipoproteinů, jsme viděli už během úvodní fáze s nízkokalorickou dietou, systolický tlak klesl asi o deset milimetrů rtuti. Tento efekt se udržel po celý rok následné udržovací fáze, nicméně v ovlivnění krevního tlaku se jednotlivé skupiny významně nelišily. Dá se tedy říci, že účinek cvičení na IMT a zánětlivé markery šel nad rámec tradičních rizikových faktorů,” dodává R. Sandsdal s tím, že tato zjištění povyšují cvičení „z doplňkového prostředku na klíčovou základní intervenci v léčbě obezity, která je nezbytná pro zachování kardiovaskulárního zdraví“. Dalším přínosem fyzické aktivity je prevence ztráty části svalové hmoty v rámci antiobezitického účinku farmakoterapie na bázi agonistů GLP-1. Pro klinickou praxi z toho tedy vyplývá posílení role cvičení jako základního pilíře v dlouhodobé léčbě pacientů s obezitou.

(red)