EASD 2026: výrazná redukce hmotnosti a výzvy dlouhodobé léčby

Retatrutid: trojí agonismus ve fázi 3

Retatrutid kombinuje agonistické působení na receptorech pro GIP, GLP‑1 a glukagon. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie TRIUMPH-2 zařadila 1 152 dospělých s diabetem 2. typu a BMI alespoň 27 kg/m², kteří dostávali retatrutid v dávkách 4 mg, 9 mg či 12 mg jednou týdně nebo placebo po dobu 80 týdnů. Studii dokončilo celkem 965 účastníků, přičemž nežádoucí účinky ve skupinách s retatrutidem byly nejčastějším důvodem ukončení léčby. Výsledky byly prezentovány na kongresu EASD a současně publikovány v časopise Lancet.

Při hodnocení účinku bez ohledu na přerušení léčby či použití záchranné medikace dosáhla průměrná redukce hmotnosti 11,9 % při dávce 4 mg, 16,8 % při dávce 9 mg a 18,8 % při dávce 12 mg, oproti 5,1 % při podávání placeba. Při hodnocení účinnosti za předpokladu, že pacienti pokračovali v přidělené léčbě bez záchranné medikace, byl úbytek hmotnosti 19,1 % při dávce 9 mg a 20,8 % u 12 mg oproti 4,0 % u placeba (obě dávky p < 0,0001 oproti placebu).

V obou odhadech dosáhlo více pacientů užívajících retatrutid snížení hmotnosti o alespoň 5 %, 10 %, 15 %, 20 % a 25 % než pacientů užívajících placebo (ve všech srovnáních p < 0,010). Podíl pacientů s poklesem hmotnosti o alespoň 10 % byl 69 %, respektive 75 % u dávek retatrutidu 9 mg a 12 mg oproti 21 % u placeba.

Vedle hmotnosti se významně zlepšila také glykemická kompenzace. Při hodnocení bez ohledu na ukončení léčby či použití záchranné medikace poklesl glykovaný hemoglobin (HbA_1c) do 80. týdne o 1,38, 1,50 a 1,45 procentního bodu (u dávek retatrutidu 4 mg, 9 mg a 12 mg), oproti 0,45 procentního bodu u placeba. Hodnoty HbA_1c nejvýše 6,5 % dosáhlo 68 %, 71 % a 72 % pacientů léčených retatrutidem (v dávce 4 mg, 9 mg a 12 mg) a 29 % pacientů v placebové větvi (všechny p < 0,0001).

Oproti placebu se příznivě změnily také obvod pasu, systolický krevní tlak, lipidový profil nalačno a koncentrace vysoce senzitivního C‑reaktivního proteinu.

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřily gastrointestinální obtíže. Průjem se vyskytl ve skupinách s retatrutidem u 27 %, 34 % a 34 % (při dávkách 4 mg, 9 mg a 12 mg) oproti 13 % ve skupině s placebem, nevolnost byla zaznamenána u 14 %, 21 % a 28 % ve skupinách s aktivní léčbou oproti 8 % u placeba. Zvracení bylo méně časté, u 6 %, 10 % a 16 % oproti 4 %. Při léčbě retatrutidem byly také v porovnání s placebem častěji hlášeny dysestezie a hypotenze, nicméně nebyly zaznamenány žádné epizody těžké hypoglykémie.

Klinicky podstatné je, že výrazné redukce hmotnosti bylo dosaženo právě u populace s DM2, u níž bývá účinek antiobezitické farmakoterapie menší než u osob bez diabetu. Studie TRIUMPH-2 tak posiluje význam redukce obezity jako samostatného léčebného cíle. Nelze z ní však vyvozovat superioritu vůči tirzepatidu, semaglutidu nebo metabolické chirurgii, protože rozdíly mezi studiemi s dalšími antiobezitickými intervencemi neumožňují spolehlivé přímé srovnání.

Survodutid: glukagon jako součást léčby

Dalším hodnocením vícečetného receptorového agonismu byla studie SYNCHRONIZE-2 se survodutidem, duálním agonistou receptorů pro GLP‑1 a glukagon, která byla vedle prezentace na EASD 2026 současně publikována v New England Journal of Medicine. Dvojitě zaslepená studie fáze 3 zahrnovala 752 pacientů s diabetem 2. typu a BMI alespoň 27 kg/m², kteří byli náhodně rozděleni do skupin s jednou týdně subkutánně podávaným survodutidem 3,6 mg, survodutidem 6,0 mg nebo placebem po dobu 76 týdnů, a to souběžně s nízkokalorickou dietou a zvýšenou fyzickou aktivitou. Průměrný věk účastníků byl 55,7 roku, průměrný výchozí BMI činil 36,5 kg/m², průměrná tělesná hmotnost 104,1 kg a průměrná hodnota HbA_1c 7,4 %.

Interpretace výsledků opět vyžaduje rozlišení použitého hodnocení. Při hodnocení celého souboru bez ohledu na ukončení léčby či použití další medikace činila průměrná redukce hmotnosti 8,2 % při dávce 3,6 mg a 9,8 % při dávce 6,0 mg, oproti 3,9 % u placeba. Při hodnocení účinnosti pouze u pacientů, kteří užívali studijní medikaci bez záchranné medikace, klesla tělesná hmotnost o 10,4 %, respektive 13,1 %, oproti 3,1 % u placeba.

Úbytku hmotnosti alespoň 5 % dosáhlo 57,6 % pacientů užívajících 3,6 mg a 64,5 % užívajících 6,0 mg survodutidu oproti 35,1 % na placebu (p < 0,001 pro obě srovnání). Při dávce 6,0 mg dosáhlo alespoň 10% redukce hmotnosti 45,8 % pacientů, 15% redukce hmotnosti 25,5 % nemocných a 20% redukce hmotnosti 11,2 % pacientů ve srovnání s 11,2 %, 4,0 % a 1,6 % u placeba.

Survodutid zlepšil také glykemickou kompenzaci. Z výchozí průměrné hodnoty HbA_1c 7,4% dosáhl poklesu o 0,9 procentního bodu při dávce 3,6 mg a o 0,8 procentního bodu při dávce 6,0 mg, oproti 0,2 procentního bodu u placeba. Tyto výsledky zahrnují i pacienty, kteří léčbu předčasně ukončili nebo potřebovali záchrannou medikaci. Při hodnocení pouze pacientů, kteří léčbu neukončili, byl pokles HbA_1c oproti placebu větší o 1,2, respektive 1,1 procentního bodu.

Gastrointestinální nežádoucí účinky se vyskytly u 72,8 % pacientů léčených survodutidem v dávce 3,6 mg a u 77,7 % při dávce 6,0 mg, oproti 38,6 % u placeba. Nejčastější byla nevolnost, kterou hlásilo 47,6 %, respektive 57,4 % pacientů v aktivních větvích a 11,2 % u placeba. Zvracení se objevilo u 34,4 %, respektive 39,0 % pacientů oproti 5,6 % u placeba a průjem u 26,4 %, respektive 30,7 % oproti 12,4 %. Autoři studie však poznamenávají, že poměrně rigidní titrační schéma používané po většinu studie mohlo přispět k větší zátěži gastrointestinálními nežádoucími účinky, což naznačuje, že pomalejší a flexibilnější eskalace by mohla zlepšit snášenlivost a dodržování léčby.

Pro budoucí zařazení survodutidu do léčebné strategie tak bude vedle velikosti účinku zásadní tolerance a schopnost pacientů v léčbě dlouhodobě pokračovat.

Zahájit léčbu glifloziny nestačí

Studie s inhibitory SGLT2 potvrdily, že u diabetiků 2. typu snižují kardiovaskulární a renální komplikace. Navzdory prokázané kardioprotekci a nefroprotekci zůstává setrvání pacientů u léčby inhibitory SGLT2 v běžné klinické péči suboptimální. Na tento problém upozornila také dánská celonárodní studie prezentovaná na EASD 2026, podle které v běžné klinické praxi v Dánsku přibližně třetina diabetiků 2. typu během prvního roku léčbu glifloziny přeruší a méně než třetina z nich ji v následujícím roce znovu zahájí.

Analýza dánských registrů zahrnula 126 188 dospělých diabetiků 2. typu, kteří zahájili léčbu glifloziny v letech 2016–2023; medián věku činil 65 let a 63 % tvořili muži. Během prvního roku léčbu přerušilo 37 928 pacientů, tedy přibližně 30 %. Za přerušení výzkumníci považovali nejméně 90denní mezeru po předpokládaném spotřebování předepsané medikace, nikoli každé krátkodobé vysazení. Podíl přerušení se přitom v čase mírně snížil, z 32 % u pacientů zahajujících léčbu v letech 2016–2017 na 28 % v letech 2022–2023.

Častěji léčbu přerušovali mladší pacienti, ženy a lidé s nižšími příjmy. V nízkopříjmové skupině činil podíl přerušení 35,2 % oproti 26,3 % ve vysokopříjmové skupině. Naopak pacienti s již diagnostikovaným srdečním selháním nebo nefropatií u léčby setrvávali častěji. Výsledky tak upozorňují na skupiny, u nichž může být vhodná cílená podpora již při podání gliflozinu.

S přerušením léčby souvisely také akutní příhody, zejména hospitalizace pro dehydrataci či sepsi, infekce močových cest a obstrukce močových cest. Závažné příhody byly vzácné a podle autorů souvisely s přerušením léčby v souladu s doporučeními.

Observační analýza však neprokazuje, že tyto komplikace způsobil inhibitor SGLT2. Autoři upozorňují zejména na to, že je třeba odlišovat genitální mykotické infekce, jejichž riziko glifloziny zvyšují, od infekcí močových cest, které jim mohou být neprávem přičítány.

Během následujícího roku se k léčbě vrátilo 29,8 % pacientů, kteří ji přerušili. Ženy ji znovu zahajovaly méně často než muži. Pro ambulantní praxi tak výsledky zdůrazňují význam edukace již při podání léčby, včetně prevence a včasného řešení genitálních infekcí, dostatečné hydratace a následného přehodnocení možnosti návratu k terapii po přerušení. Podle autorů mohou i obtíže považované z medicínského hlediska za méně závažné výrazně zasahovat do každodenního života a vést k opuštění léčby s prokázaným kardiorenálním přínosem. Studie však neověřovala, zda intenzivnější edukace skutečně zlepší dlouhodobé setrvání u léčby.

(red)