Tirzepatid potvrdil ve studii SURPASS-CVOT kardioprotektivitu, ale nejen to

Studie SURPASS-CVOT byla první kardiovaskulární randomizovaná studie, která přímo srovnávala tirzepatid, duálního agonistu receptoru pro glukóza dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP) a glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1), a dulaglutid, agonistu pro GLP-1 receptor, tedy dvě antidiabetika na bázi inkretinů u diabetiků 2. typu s prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním.

Do studie bylo zařazeno 13 299 pacientů ze 30 zemí, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1 do skupiny s maximální tolerovanou dávkou tirzepatidu (titrovaného od dávky 2,5 mg do 15 mg) nebo dulaglutidu v dávce 1,5 mg, přičemž v obou případech šlo o subkutánní podávání jednou týdně. Medián věku celého souboru činil 64 let, ve 29 % jej tvořily ženy. Šlo o obézní diabetiky s mediánem hmotnosti 92 kg a BMI 32 kg/m², medián HbA_1c dosahoval 8,4 % (81 % osob v obou skupinách užívalo metformin, 30 % inhibitory SGLT2, 21 % sulfonylureu a 49 % inzulin). Z kardiovaskulárních onemocnění mělo v anamnéze 65 % ICHS, 47 % AIM, 19 % iktus, 25 % PAD a 57 % bylo po koronární revaskularizaci. Medián sledování činil čtyři roky a celková délka studie přesáhla pět let.

Dulaglutid byl vybrán jako aktivní komparátor na základě kardioprotektivních výsledků ze studie REWIND, ve které u diabetiků 2. typu s preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním (nebo rizikovými faktory) významně snížil riziko kardiovaskulární mortality, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody ve srovnání s placebem.

Non-inferiorita prokázána, naznačeny další benefity

Primární kompozitní kardiovaskulární cílový parametr studie SURPASS-CVOT, který zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody (MACE), byl při podání tirzepatidu o 8 % nižší (HR = 0,92; 95% CI 0,83–1,01), což splňovalo předem specifikovaná kritéria pro non-inferioritu (P = 0,003), ale nikoli pro superioritu (P = 0,086). Skupina s tirzepatidem však zaznamenala o 16 % nižší riziko úmrtí ze všech příčin (8,6 % vs. 10,2 %; HR = 0,84; 95% CI, 0,75–0,94).

Předem definovaná nepřímá analýza, kombinující výsledky SURPASS-CVOT a REWIND, se pokusila modelovat kardioprotektivní efekt tirzepatidu, pokud by byl porovnáván s placebem. Výsledky této analýzy naznačily, že tirzepatid by ve srovnání s domnělým placebem mohl snížit riziko MACE o 28 % (HR = 0,72; 95% CI, 0,55–0,94; P = 0,02) a riziko celkové mortality o 39 % (HR = 0,61; 95% CI, 0,45–0,82; P = 0,001). To současně potvrzuje, že non-inferiorita tirzepatidu vůči dulaglutidu znamená i výraznou superioritu tirzepatidu vůči placebu, byť v tomto případě ji investigátoři potvrdili, nepřímo matematickým modelováním.

Pozitivní efekt na renální funkci a glykemii

Sekundární analýzy pak poukázaly na další přínosy tirzepatidu. Oproti dulaglutidu byl spojen s větším snížením jak glykovaného hemoglobinu (–1,7 % vs. –0,9 %; P < 0,001), tak tělesné hmotnosti (–12,1 % vs. –5,0 %; P < 0,001) a také triglyceridů a krevního tlaku, nikoli však LDL-cholesterolu.

Pokud jde o primární nefrologický cíl, kterým byla doba do prvního výskytu perzistující makroalbuminurie, perzistující 50% nebo větší snížení eGFR, selhání ledvin v konečném stadiu nebo úmrtí na onemocnění ledvin, byly výsledky lepší u tirzepatidu jak v celkové studované populaci (HR = 0,81), tak v podskupině 2 923 účastníků s chronickým onemocněním ledvin (CKD) na začátku studie (HR = 0,78). Ve skupině s vysokým rizikem CKD zpomalil tirzepatid pokles glomerulární filtrace v porovnání s dulaglutidem o 3,5 ml/min/1,73 m² (95% CI, 2,57–4,50).

Jednotlivé složky kombinovaného primárního cílového parametru se významně nelišily a nebyly zjištěny žádné rozdíly v primárních ani sekundárních výsledcích mezi podskupinami, včetně věku, BMI, HbA_1c, trvání diabetu, anamnézy kardiovaskulárních příhod, výchozí kategorie odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) nebo výchozího užívání inhibitorů SGLT2.

Bezpečnostní profil: očekávané gastrointestinální obtíže

Bezpečnostní profil tirzepatidu byl konzistentní s předchozími zkušenostmi. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly gastrointestinální obtíže, jako nauzea (25,1 % ve skupině s tirzepatidem a 22,4 % ve skupině s dulaglutidem) a průjem (24,8 % ve skupině s tirzepatidem a 19,1 % ve skupině s dulaglutidem), dále také zvracení a bolest břicha, obvykle mírného až středního charakteru, které často odezněly po titraci dávky. Léčbu ukončilo pro nežádoucí účinky 13,3 % pacientů užívajících tirzepatid oproti 10,2 % ve skupině s dulaglutidem.

Pochvala od nezávislého komentátora

Podle prof. Hertzela Gersteina z McMaster University a Hamilton Health Sciences v Ontariu v Kanadě, který byl hlavním řešitelem studie REWIND z roku 2019 a komentoval zvolený design studie SURPASS-CVOT i prespecifikovanou analýzu porovnání tirzepatidu s domnělým placebem, nyní investigátoři zvolili velmi dobře design studie s aktivním komparátorem, protože v době, kdy existují důkazy o kardioprotektivitě u mnoha GLP-1 receptorových agonistů, by nebylo etické provádět studii kontrolovanou placebem. H. Gerstein však poukázal na to, že použitá dávka dulaglutidu 1,5 mg/týden byla nižší než schválené dávky 3 mg a 4,5 mg a nebyla titrována nahoru, stejně jako dávka tirzepatidu, což mohlo ovlivnit výsledek. Tomu v diskusi oponoval prof. Stephen J. Nicholls, hlavní výzkumník studie SURPASS-CVOT z Monash University v Melbourne v Austrálii s tím, že 1,5 mg dulaglutidu byla právě dávka, kterou užívali pacienti ve studii REWIND. Pokud by nyní investigátoři použili vyšší dávku, měli by podle něj pacienti v kontrolní skupině pravděpodobně horší adherenci a výsledky by mohly být zkresleny. Připomeňme, že aktuálně prezentovanou studii, srovnávající tirzepatid s dulaglutidem, dokončilo přibližně 99 % obou skupin.

Co se týče prespecifikované analýzy s domnělým placebem, H. Gerstein připustil, že jde o matematickou konstrukci založenou na podskupině studie REWIND, a tedy že zde mohou existovat metodologická omezení. Přesto považuje model za robustní, protože výsledky byly konzistentní i při konzervativnějším postupu, kdy byl dulaglutid nahrazen výsledky metaanalýzy deseti velkých kardiovaskulárních studií s GLP-1 agonisty zahrnujících celkem více než 100 000 pacientů. Tato metaanalýza ukázala snížení MACE o 14 %, snížení kardiovaskulární mortality o 14 % a snížení celkové mortality o 12 %. Účinek byl podobný u pacientů s předchozím kardiovaskulárním onemocněním i bez něj.

Matematická analýza naznačuje, že tirzepatid by oproti placebu dosáhl HR < 0,8, tedy jasného kardioprotektivního efektu. H. Gerstein proto soudí, že rozdíl mezi tirzepatidem a GLP-1 RA je spíše kvantitativní než kvalitativní – tirzepatid se jeví jako účinnější, ale působí na stejné inkretinové dráhy.

Závěrem

Závěrem lze říci, že u diabetiků 2. typu s předchozím kardiovaskulárním onemocněním působí tirzepatid kardioprotektivně, pravděpodobně více než GLP-1 RA v dávkách, ve kterých byly dosud testovány v předchozích studiích. Pokud jde o bezpečnost, profil nežádoucích účinků tirzepatidu byl obdobný jako u GLP-1 RA, jen s mírně vyšší incidencí, což je v souladu s představou jeho silnějšího inkretinového efektu.

(red)