Nový pohled na metformin: co říkají data o jeho možné renoprotekci?

Zachování renální funkce u pacientů s diabetem 2. typu představuje jeden z klíčových dlouhodobých cílů diabetologické péče. Diabetická nefropatie totiž zůstává hlavní příčinou terminálního selhání ledvin a pacienti s pokročilou renální insuficiencí čelí výrazně vyššímu riziku kardiovaskulárních komplikací i mortality.

Přestože experimentální preklinické práce na zvířatech naznačovaly možný renoprotektivní účinek metforminu, předchozí randomizované klinické studie u diabetiků 2. typu přinesly protichůdné výsledky. Zatímco některé naznačují příznivý vliv metforminu v ochraně ledvin, jiné jeho významný renoprotektivní účinek neprokázaly. Cílem retrospektivní observační studie publikované v květnovém vydání časopisu Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism bylo zhodnotit možný renoprotektivní účinek u pacientů s čerstvě diagnostikovaným diabetem 2. typu v podmínkách běžné klinické praxe. Autoři se navíc snažili zohlednit široké spektrum pacientských charakteristik, včetně různých úrovní výchozí funkce ledvin, komorbidit a současné medikace.

Hodnocení založené na rozsáhlých RWE datech

Rozsáhlá retrospektivní observační kohortová studie čerpala z elektronických zdravotnických záznamů sedmi tchajwanských nemocnic sdružených v rámci Chang Gung Memorial Hospital Network. Do původního souboru bylo zařazeno více než 316 000 pacientů s diabetem 2. typu sledovaných v období mezi lety 2006 a 2016. Po aplikaci přísných kritérií a použití metody propensity score matching, která zohledňovala věk, pohlaví, rok léčby, výchozí odhadovanou glomerulární filtraci, proteinurii a hodnoty glykovaného hemoglobinu, bylo analyzováno celkem 26 192 pacientů, z nichž polovina (n = 13 096) byla léčena metforminem, druhá nikoliv (n = 13 096). Autoři sledovali tři hlavní renální výstupy: zdvojnásobení sérového kreatininu po dobu alespoň 3 měsíců, pokles eGFR pod 15 ml/min/1,73 m² po dobu alespoň 3 měsíců a rozvoj terminálního selhání ledvin (ESKD). Na začátku studie byl medián odhadované rychlosti glomerulární filtrace v každé skupině přibližně 79 ml/min/1,73 m², medián věku byl 66 let.

Potvrzení významné renoprotekce metforminu

Výsledky multivariační analýzy ukázaly, že skupina léčená metforminem vykazovala statisticky významně nižší riziko všech sledovaných renálních událostí. Riziko zdvojnásobení kreatininu bylo v této skupině o 29 % nižší (HR 0,71; 95% CI, 0,65–0,77), pokles eGFR pod 15 ml/min/1,73 m² o 39 % nižší (HR 0,61; 95% CI, 0,53–0,71) a riziko rozvoje terminálního selhání ledvin bylo sníženo dokonce o 45 % (HR 0,55; 95% CI 0,47–0,66).

Renoprotektivní efekt metforminu se projevil konzistentně napříč všemi skupinami podle výchozí renální funkce, a to včetně pacientů s již sníženým eGFR mezi 30 a 60 ml/min/1,73 m². Efekt přetrvával rovněž ve všech analytických modelech, včetně analýz zohledňujících vliv času, dávky, medikace i rizika úmrtí z jiných příčin. Autoři zároveň pro jednotlivé cílové parametry vypočítali i hodnoty NNT (number needed to treat), které udávají, kolik pacientů je třeba léčit metforminem, aby se zabránilo jedné konkrétní sledované události. Bylo zjištěno, že k odvrácení jednoho případu zdvojnásobení sérového kreatininu je třeba metforminem léčit 89 pacientů; aby se předešlo jednomu případu poklesu eGFR pod 15 ml/min/1,73 m², je potřeba léčit 208 pacientů; pro prevenci ESKD činí NNT 239.

Přínos metforminu přetrvával i po adjustaci na glykemickou kontrolu, což podporuje hypotézu, že ochrana ledvin není zprostředkována výhradně cestou zlepšení glykemie. Renoprotektivní efekt metforminu byl přítomný u většiny podskupin, včetně pacientů s hypertenzí, dyslipidemií či chronickým kardiovaskulárním onemocněním. Výjimkou byli pouze pacienti mladší 45 let, jedinci s aktivní malignitou nebo chronickým onemocněním jater, kde efekt nebyl statisticky významný.

Co stojí za ochranou ledvin?

Mechanismus, který zprostředkovává renoprotektivní účinky metforminu, je stále nejasný. Pravděpodobná je však multifaktoriální etiologie, na které se podílí například aktivace AMP aktivované proteinkinázy (AMPK), která sehrává ústřední roli v energetickém metabolismu buněk. Aktivací této signální dráhy metformin snižuje produkci reaktivních forem kyslíku, čímž tlumí oxidativní stres, jeden z hlavních hybatelů renálního poškození u diabetiků. Zároveň dochází k inhibici aktivity transkripčního faktoru NF-kappaB, a tím i k útlumu zánětlivých procesů – včetně snížené produkce cytokinů a infiltrace makrofágů do ledvinného intersticia. Vedle protizánětlivého účinku metformin rovněž příznivě ovlivňuje strukturální změny v ledvinách tím, že zpomaluje proces fibrotizace a ukládání kolagenu, tedy rozvoj tubulointersticiální fibrózy, typické pro pokročilé fáze diabetického postižení ledvin. Metformin kromě toho snižuje také aktivaci apoptotických drah a tím chrání tubulární buňky před apoptózou vyvolanou glukotoxicitou a lipotoxicitou.

Renoprotektivní účinek metforminu tak pravděpodobně vychází z jeho komplexního protizánětlivého, antioxidačního a antifibrotického působení jak na úrovni glomerulu, tak v tubulointersticiální oblasti ledvin, čímž u diabetiků 2. typu přispívá k celkové stabilizaci renálního parenchymu.

Závěry pro praxi

Je třeba zmínit, že jako každá observační studie i tato má svá omezení vyplývající ze sběru a hodnocení dat. Navíc komorbidity pacientů zařazených do studie a diagnóza terminálního stadia CKD byly odvozeny z administrativních kódů, s možností administrativních chyb, a některé proměnné (například albuminurie) nebyly k dispozici v celém souboru pacientů. Přesto rozsah dat, důslednost metodiky a robustnost výsledků činí tuto studii velmi relevantní pro každodenní klinickou praxi.

Závěrem lze říci, že metformin v této rozsáhlé populaci pacientů s nově diagnostikovaným diabetem 2. typu prokázal významné zpomalení progrese renální dysfunkce. Výsledky podporují jeho postavení jako léku první volby nejen z hlediska glykemické kontroly a kardiovaskulární bezpečnosti, ale i pro jeho renoprotektivní působení.

Ačkoli výsledky studie mohly být ovlivněny reziduálním zkreslením vlivem proměnných, jež nebyly měřeny nebo zcela přesně zachyceny, potenciální přínosy metforminu pro ledviny by měly pomoci při rozhodování o pokračování nebo ukončení užívání metforminu u pacientů, kteří vykazují mírné nežádoucí účinky.

(red)