Je léčba inhibitorem SGLT2 a GLP-1 RA nový „zlatý standard“ pro DM2 s CKD?

Využití kombinace GLP-1 RA s glifloziny se v současné době jeví jako jedna z nejvýhodnějších lékových kombinací, zejména u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a kardiovaskulárním onemocněním. Obě tyto lékové skupiny splňují předpoklady moderního přístupu k terapii diabetu, jímž je snaha nejen snižovat glykemie, a tím předcházet dlouhodobým komplikacím diabetu, ale zároveň využívat léky s kardioprotektivními a renoprotektivními účinky. A právě díky svým kardioprotektivním a renoprotektivním vlastnostem se některá antidiabetika stala léky využívanými i v nefrologii a kardiologii (a sice glifloziny), anebo léky s potenciálními budoucími indikacemi v kardiologii, nefrologii a neurologii (a sice GLP-1 RA).

Vzhledem k svým benefitům jsou v diabetologických (nefrologických i kardiologických) guidelines stále více preferovány a doporučovány výše zmíněné dvě skupiny antidiabetik. Díky úhradovým podmínkám, které umožňují glifloziny předepisovat nejen jako antidiabetika, ale také jako léky na CKD a srdeční selhání, dochází k výraznému nárůstu jejich využití v praxi. Touto změnou úhrad se doslova uvolnily ruce diabetologům, kteří mohou předepsat GLP-1 RA z diabetologické indikace a k tomu gliflozin na indikaci nefrologickou či kardiologickou. Stále více pacientů je tak léčeno touto velmi výhodnou kombinací.

Důvodů, proč takto nejsou léčeni všichni pacienti, vidím několik. Jednak jsou to překážky ze strany pacienta – netolerují glifloziny kvůli genitálním infekcím anebo GLP-1 RA pro gastrointestinální nežádoucí účinky. Dalším důvodem je nesplnění úhradových podmínek daných zdravotními pojišťovnami – pacient nemá dostatečně nízkou glomerulární filtraci, patřičnou hodnotu NT-proBNP anebo glykovaného hemoglobinu. Přes to všechno stojí za to se v praxi vždy znovu zamyslet, zda by bylo možné pacientovi tuto velmi účinnou léčbu nabídnout, a tak snížit riziko rozvoje komplikací, které s sebou onemocnění diabetem přináší.

Málokterý diabetolog se dnes spokojí s prostou kontrolou glykemie, i když samozřejmě už jen samotná dostatečná kontrola glykemie je důležitým faktorem v prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Nadstavbové benefity zmíněných léčiv jsou dnes diabetologům dobře známy, stále přicházejí další informace o jejich multifunkční prospěšnosti z klinických studií a metaanalýz. Jsem přesvědčena, že každý diabetolog řeší, kdy a koho těmito přípravky léčit, aby to bylo dostatečně smysluplné a včas. Pravidelná kontrola renálních funkcí, ACR, mineralogramu, lipidogramu a dalších parametrů je už součástí péče o diabetiky, začíná se prosazovat vyšetření NT-proBNP v ordinacích diabetologů. Co je tedy problém a proč zatím kombinace SGLT2i a GLP-1 RA není standardním postupem?

Nejzásadnější je asi otázka ekonomická. Léky jsou drahé, indikační kritéria pojišťoven přísná, i když u SGLT2i je pozitivní trend a na preskripci na úhradu pojišťoven už dosáhne daleko větší množství pacientů. Indikační kritéria pojišťoven mi navíc někdy přijdou nepříliš jasně srozumitelná a obávám se, že pokud by přišla revize z pojišťovny, možná bychom se s příslušným úředníkem na jejich interpretaci úplně neshodli. Pořídit si léky na vlastní náklady alespoň v našem kraji mnoho pacientů nedokáže. Pokud jde o indikační kritéria pojišťoven, za největší problém považuji nutnost pacienta nejprve léčit deriváty sulfonylurey. Nepovažuji je za bezpečné, a obávám se, že funkci beta-buněk pankreatu neprospívají. Mám trochu blok tyto léky používat.

Setkáváme se také s obavami pacientů ze zamýšlené léčby. Někdo odmítá injekční formu (i když už máme perorální GLP-1 RA, ale ty je třeba užívat půl hodiny před ostatními léky, což může být opět problém). Někdo dobře informovaný z médií se obává nežádoucích účinků a po přečtení příbalového letáku se rozhodne lék neužívat, někdo má jen obavu z polypragmazie a nejraději by neužíval vůbec nic, kombinační léčba ho děsí. Obvykle už užívá metformin, hypolipidemikum, antihypertenzivum, popřípadě více antihypertenziv. V takovém případě se stává z ordinace diabetologa psychologická poradna, a je poměrně náročné pacienta přesvědčit, že mu se zamýšlenou léčbou bude jen lépe a bude na světě déle, s menším rizikem komplikací.

Jak rychle se kombinační léčba SGLT2i a GLP-1 RA dostane do každodenní diabetologické praxe, nevím, ale jsem optimista. Myslím, že lékaři i pacienti se postupně v celém komplexním problému zorientují natolik, že je to otázka blízké budoucnosti.

V posledních letech se nám do ambulancí dostalo rozšíření portfolia antidiabetické léčby pro naše pacienty. Díky tomu se nám začalo dařit rychleji stabilizovat sledované parametry našich nemocných, jako je zvláště glykovaný hemoglobin, postprandiální glykemie, nebo i celková variabilita diabetes mellitus, rovněž nemůžeme opomenout cílení na redukci hmotnosti, posléze i určitý vliv na lipidogram a krevní tlak. Byli jsme spokojeni, avšak stále jsme nebyli s to obsáhnout objemnou problematiku chronických komplikací diabetes mellitus. Díky usilovnému vývoji a probíhajícím studiím se nám v posledních měsících konečně otevřely dveře k prevenci a léčbě chronických komplikací, zvláště kardiorenálních.

V ideálním světě za optimálních podmínek komplexního, individuálního, holistického přístupu všech zúčastněných stran (pacient-odborná společnost-socioekonomická sféra) by dostupnost a využívání této moderní léčby velmi rychle pronikla k indikovaným nemocným. Nicméně v reálné praxi tomu tak není. V každodenní praxi denně řešíme velké množství překážek. Tyto překážky se formují nejen na straně pacienta, ale i na straně odborných ambulancí. Mezi největšími překážkami vidím ve své praxi, že mnozí pacienti se dostávají k této léčbě pozdě, až když už jsou kardiorenální komplikace rozvinuty. Toto pozdní podání je velmi často zapříčiněno tím, že do našich ambulancí se pacienti dostávají až po prodělání kardiovaskulárního onemocnění či již v pozdějším stadiu renální insuficience, kdy dlouhou dobu byli léčeni jen v ambulancích praktických lékařů. Proč tomu tak je, je sisyfovská otázka, mnohdy ani pacient diabetes mellitus nepovažuje za handicap či hrozbu, kterou by měl intenzivně a cíleně řešit. Jako další překážky vidím spolupráci pacientů, dostupnost dané odbornosti v některých našich regionech a v neposlední řadě nelze nezmínit ekonomický aspekt, regulační omezení v podobě úhradových podmínek.

Věřím však, že v průběhu času dojde opětovně k přehodnocení ekonomicko-odborných stanovisek a tato léčba bude součástí rutinní praxe. Stane se „zlatým standardem“, stejně tak jako se jím kdysi stal metformin, inhibitory ACE a sartany.

V souvislosti s anketní otázkou jsem zapátrala v minulosti. Inkretinová léčba je na světě cca od roku 2006 a glifloziny přibližně od roku 2014. V roce 2015 jsem předepisovala inhibitory SGLT2 celkem 40 a GLP-1 RA 35 pacientům a do roku 2024 jsem jejich preskripci více než zdesetinásobila a i tento počet nadále roste.

Zatímco na začátku jsme uvedené léky předepisovali zejména pro jejich hypoglykemizující účinek (kontraindikací pro glifloziny byla glomerulární filtrace pod 1,0 ml/s), dnes se stejnou nebo ještě větší důležitostí sledujeme kardiovaskulární benefity a nefroprotekci. Mix metforminu, inhibitoru SGLT2 a GLP-1 receptorového agonisty je nejlepší kombinací, kterou můžeme pacientovi s diabetem 2. typu nabídnout. Ne vždy se vejdeme do úhradových podmínek, ale mám řadu pacientů, kteří jsou ochotni zejména gliflozin plně hradit. S předpisem kombinační léčby nám navíc velmi pomáhají kardiologové a nefrologové. Někdy dochází až k úsměvným situacím. Stává se, že pacientovi, který má z diabetologické indikace kombinaci metforminu s gliflozinem, předepíše kardiolog gliflozin z indikace srdečního selhání. Kardiolog totiž často nevyšetřuje moč, neví tedy, že pacient, který má glykosurii, velmi pravděpodobně užívá gliflozin. A přitom i pro kardiologa je vyšetření moči užitečné, například vyšetření albuminurie, jehož pozitivita signalizuje nejen renální chorobu, ale i zvýšené kardiovaskulární riziko.

Domnívám se, že jak glifloziny, tak GLP-1 receptoroví agonisté nám v budoucnu předvedou ještě další pozitivní efekty a že se jejich indikace budou nadále rozšiřovat. Slovy profesora Vráblíka: Glifloziny jsou tak úžasné, že by snad měly být přidávány do pitné vody. A dodám: GLP-1 receptorové agonisty bych podávala ve školách jako předkrm všem adolescentům s BMI nad 25 kg/m².

Zásadní překážky pro předepisování nevidím. Snad jen bych byla vděčná za možnost větší agresivity v podávání zejména GLP-1 receptorových agonistů mladým obézním jedincům s počínajícím diabetem. Řada z nich se do úhradových podmínek nevejde, přitom právě tito pacienti by z včasné preskripce profitovali nejvíc. U těchto pacientů by měly medicínské důvody pro předpis v úhradě zdravotních pojišťoven zvítězit nad limitující hodnotou glykovaného hemoglobinu.

Hlavním cílem léčby našich pacientů je prostřednictvím kompenzace diabetu a řešením dalších rizikových faktorů oddálit či zabránit vzniku mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací. Moderní antidiabetika ze skupiny inhibitorů SGLT2 a agonistů GLP-1 zásadním způsobem zlepšila jejich prognózu.

Nejčastější příčinou úmrtí diabetiků 2. typu jsou kardiovaskulární komplikace, jejichž riziko narůstá s rozvojem nefropatie. Jako vysoce účinná léčba ve snížení kardiovaskulárního rizika se jeví kombinace inhibitorů SGLT2 a agonistů GLP-1 a v klinické praxi se s touto lékovou kombinací setkáváme stále častěji. Většímu rozšíření používání této účinné kombinace brání především její cena a s tím související úhradové podmínky zdravotních pojišťoven. Můžeme ji použít tehdy, pokud bude inhibitor SGLT2 podán z jiné než diabetologické indikace. Další možností je přímá úhrada léčby pacientem pro jednu lékovou skupinu či obě složky této kombinace. Pár pacientů jako samoplátce této kombinace v současnosti máme. Více jich je jako samoplátci monoterapie GLP-1 RA, nicméně tito pacienti se do budoucna prakticky nedostanou k možnosti úhrady ze zdravotního pojištění.

V budoucnosti předpokládám ještě daleko větší využití této kombinace. Ke zlepšení její dostupnosti přispějí další důkazy o její protektivitě z klinických studií a reálné klinické praxe, dále snížení nákladů na léčbu komplikací diabetu při včasné intervenci moderními léky a v neposlední řadě také snížení ceny s příchodem generických přípravků.

Tato kombinace je úžasná, moderní, patofyziologicky opodstatněná, bezpečná. Jedinou nevýhodou je finanční nákladnost. Jedním z důvodů, proč není tato léčba rozšířenější, je opatrnost a konzervativnost některých lékařů, rovněž v poslední době velmi časté regulace ze stran zdravotních pojišťoven, pravděpodobně z důvodu ubývajících finančních prostředků.

Já osobně konzervativní přístup u lékařů nechápu, léky ze skupiny SGLT2i jsou kardioprotektivní, renoprotektivní, jsou to rovněž účinná a bezpečná antidiabetika. Jak rychle se tato kombinace léků dostane do praxe, je velmi těžké predikovat, neboť to záleží na mnoha faktorech - změna konzervativního přístupu lékařů, eventuální snížení ceny těchto léků, větší edukace lékařů, vstřícnost ze stran zdravotních pojišťoven atd.

Ještě existuje možnost nabídnout nemocným s DM2 tuto léčbu s částečnou či plnou úhradou pacientem, zejména pokud jde o jedince, kteří by z léčby profitovali, ale nesplňují úhradová kritéria. Myslím, že možnost tímto směrem se zlepšuje, bohužel mám zatím jenom pár pacientů samoplátců. Již poměrně větší množství pacientů je ochotno platit za antiobezitika (která mají rovněž antidiabetický účinek jak primárně, tak i sekundárně při dosažené redukci tělesné hmotnosti), těchto pacientů mám již několik desítek a mám dobré zkušenosti - pacienti se cítí psychicky velmi dobře, zlepšují se jim výsledky kompenzace, jsou pohyblivější, udržují life style a zdravěji se stravují.

Myslím si, že je, a předpokládám, že v průběhu několika let to bude běžný standard naší praxe. Největší problém v běžné diabetologické ambulanci je adherence a perzistence, protože asi 25 % pacientů neužívá předepsané léky. Letos v Luhačovicích se mi líbila prezentace adherence k jednotlivým přípravkům a vůbec mne nepřekvapila nejnižší adherence k SGLT2i, kde u 25 % nemocných nebyly detekovány v krvi. Překvapila mne však vysoká adherence k metforminu. U mladší populace inhibitory SGLT2 obtěžují nemocné gynekologickými a močovými záněty, a proto je často neužívají.

Naproti tomu vysoká adherence ke gliflozinům je prakticky u všech nemocných se srdečním selháním, kdy po podání přípravku velmi rychle ustupuje dušnost a pacient velmi rychle cítí benefity léku. Dobrá adherence je také u nemocných ve vyšším věku, kteří již akceptují častější močení, popřípadě recidivu močové infekce, nebo nutnost obřízky pro recidivující infekce.

Výskyt diabetického onemocnění ledvin celkově stoupá s věkem našich diabetiků a nejlepší prevencí je těsná kompenzace diabetu, dobrá korekce krevního tlaku a korekce hypercholesterolemie. Tato opatření vedou k poklesu mikroalbuminurie a k poklesu vysokého kardiovaskulárního rizika našich nemocných.

Již několik let se diskutuje o podávání GLP-1 agonistů nemocným s diabetickým postižením ledvin. Studie FLOW zkoumala injekční semaglutid a prokázala nefroprotektivitu tohoto léku. Podobné výsledky měly i ostatní GLP-1 RA.

Do budoucna se jeví tato kombinace jako velmi výhodná i pro běžnou antidiabetickou terapii, která rozdílným mechanismem účinku zlepšuje kompenzaci diabetu a obezitu, přičemž pacient si jeden z léků může hradit sám. U polymorbidních nemocných s kardiorenálními komplikacemi se na terapii domlouvám s nefrologem, popřípadě kardiologem. A část nemocných léčím sama s tím, že jeden lék je předepsán z diabetologické indikace a jeden z interní indikace. Tak se tato kombinace může skutečně stát běžnou terapií.

Není sporu o tom, že kombinační léčba inhibitory SGLT2 (SGLT2i) a agonisty GLP-1 (GLP-1 RA) je pro vysoce rizikové pacienty prospěšná nejen stran optimální a moderní léčby diabetu, ale také snížením kardiovaskulární a renální morbidity a mortality. Tento pozitivní vliv původních antidiabetik tak na základě nesporných důkazů vedl k rozšíření indikačních kritérií inhibitorů SGLT2 mimo diabetologii. V léčbě srdečního selhání patří mezi základní pilíře léčby a preskripce kardiology je vysoká. Využití nefrology zůstává zatím aspoň v mém okolí v pozadí. Každopádně vypsáním SGLT2i z jiné než diabetologické indikace splníme úhradové podmínky a můžeme tak tuto léčbu oficiálně kombinovat s GLP-1 RA.

Překážky v širším používání této kombinace jsou na jedné straně v naší pohodlnosti. Je potřeba změna pracovních stereotypů. Zaměřit se nejen čistě na kompenzaci diabetu, ale i na důslednější screening zejména renálních parametrů s výpočtem GF, místo nepřesných hodnot urey a kreatininu, a se zohledněním ostatních komorbidit.

Na druhé straně je zde ekonomický aspekt. Podle odhadů má cca 30 % pacientů s diabetem 2. typu současně CKD či srdeční selhání. Za předpokladu, že budeme tyto pacienty léčit podle nejnovějších doporučení, stává se takový pacient finančně náročnější než při bazální léčbě metforminem či sulfonylureou. Došlo by ke skokovému nárůstu nákladů, který by se neobešel bez odezvy ze stran pojišťoven. Proto, pokud je to možné, je vhodné se o preskripci podělit s nefrologem či kardiologem. Zde nastává problém s dostupností, kdy například v naší oblasti je lékařů s touto specializací nedostatek a dispenzarizují pacienty až s těžší poruchou funkce ledvin. Skupina s mírným postižením, kdy je pravděpodobnost oddálení progrese včasnou léčbou vyšší, tedy uniká. Je na nás, jak moc se rozhodneme pacientovi komplexně věnovat.