Změna strategie u melanomu: neoadjuvance místo adjuvance?

Studie, které zkoumala délku přežití (OS) pacientů s maligním melanomem (MM) stage III před zavedením a po zavedení adjuvantní terapie, ani po několika letech neprokázala, že by k prodloužení OS skutečně docházelo. Pacienti ve studii byli rozděleni do dvou kohort, jedna obsahovala nemocné léčené před zavedením adjuvantní terapie (mezi lety 2016–2018) a druhá po ní (2019–2021); v každé z kohort se podařilo nashromáždit něco přes 600 pacientů. Posuzováno bylo množství podané adjuvantní léčby a OS v nejvíce předléčených skupinách. Práce se zaměřovala zvláště na pacienty s pozitivitou biopsie sentinelové uzliny (SLN), protože švédské národní guidelines doporučují u pacientů s resekabilními metastázami zahájit neoadjuvantní léčbu. Jak nakládat se zjištěním, že navzdory adjuvantní léčbě immune checkpoint inhibitory (ICI) nedochází k signifikantnímu prodloužení OS?

Proč adjuvantní imunoterapie nepřináší takový efekt jako neoadjuvance?

Adjuvantní terapie je zahajována u pacientů po chirurgické resekci MM a postižených uzlin, tedy u nemocných, u nichž jsou přítomny jen mikrometastázy, které samy o sobě vyvolávají pouze slabou imunitní odpověď, léčba ICI je tudíž málo účinná. Naopak je-li léčba ICI zahájena v neoadjuvantním settingu proti celé varietě buněk tumoru, účinkuje podstatně lépe.

Studie OpACIN, jejímž cílem bylo toto tvrzení potvrdit, byla provedena na 20 pacientech. Polovina z nich absolvovala nejprve chirurgickou léčbu a následně adjuvantní terapii 4× IPI + NIV, druhá polovina naopak nejprve obdržela neoadjuvantní léčbu 2× IPI + NIV, pak následoval chirurgický zákrok a ještě adjuvantní léčba 2× IPI + NIV. Následně byly posuzovány hladiny cirkulujících klonů T-lymfocytů zaměřených proti buňkám tumoru. A jak to dopadlo? U pacientů, kteří byli léčeni neoadjuvantně, byly hladiny T-lymfocytů schopných útočit na mikrometastázy výrazně vyšší! (Blank CU et al., Nat Med 2018)

Podobný design měla i práce s názvem SWOG S1801, studie fáze II, do níž bylo zařazeno asi 300 pacientů. Celkem 154 pacientů nejprve absolvovalo chirurgickou léčbu a poté adjuvanci pomocí 18 dávek pembrolizumabu (PEM). Naopak 159 nemocných nejprve obdrželo 3× PEM, pak následovala chirurgická léčba a dalších 15 dávek PEM. Ve skupině s neoadjuvantní léčbou byla výrazně nižší pravděpodobnost rekurence nádoru (Patel SP et al., N Engl J Med 2023). Velmi slibná data ukazuje i další menší studie s NIV a relatlimabem (REL) – i v ní neoadjuvance přináší výrazně lepší výsledky než adjuvantní léčba.

Znalost „indexové uzliny“ pomáhá určit pacienty, kteří nepotřebují TLND

Existuje univerzální „klíč“ k nastavení neoadjuvantní léčby MM? Studie naznačují, že mnohem vhodnější je pokusit se najít ideální personalizovaný přístup pro konkrétního pacienta. Studie PRADA zkoumala efektivitu různých přístupů léčby stage IIIB/C rekurentního nebo de novo vzniklého MM. Terapie byla nejprve u všech pacientů zahájena dvěma cykly IPI + NIV, následně byli podle výsledku resekce indexové uzliny nemocní rozděleni do několika skupin. Pokud bylo v označené, tzv. indexové uzlině (ILN) méně než 10 % viabilních nádorových buněk, nenásledovala terapeutická disekce lymfatických uzlin (TLND) ani adjuvantní léčba, pouze sledování. Pokud procento viabilních buněk nádoru činilo 11–50 %, přistoupilo se k TLND a následně sledování. U pacientů s více než 50 % viabilních tumorózních buněk následovala po TLND i adjuvantní terapie NIV nebo dabrafenibem (DAB) / trametinibem.

Základním kamenem studie byl výběr ILN. Do největší uzliny s metastázou byl umístěn magnetický marker, pomocí nějž bylo možno uzlinu po neoadjuvantní léčbě snadno vyhledat, resekovat a vyšetřit. Míra odpovědi na léčbu u této jedné vybrané uzliny odpovídala míře odpovědi vzorků po TLND.

Co studie zjistila? Ukázalo se, že u pacientů, kteří absolvovali neoadjuvantní léčbu s dostatečnou odpovědí, nebyl rozdíl v přežití při vynechání TLND. Neoadjuvantní léčba umožnila pacientům s hlubokou odpovědí vyhnout se jak významnějšímu chirurgickému zákroku, tak adjuvantní léčbě.

Naopak nemocní, kteří při neoadjuvanci nedosáhli významné odpovědi na léčbu, ve studii jednoznačně profitovali z adjuvantní terapie. Který z přístupů k adjuvanci se ukázal jako výhodnější? V první fázi vykazovala vyšší efektivitu kombinace targetované terapie DAB/TRAM, která byla podávána všem pacientům s prokázanou mutací BRAF. Nemocní bez mutace BRAF obdrželi NIV + IPI – a právě dlouhodobě podávaná imunoterapie dokázala zajistit delší přežití bez vzdálených metastáz (DMFS).

Jen šest týdnů neoadjuvantní imunoterapie – a pacienti bez nutnosti adjuvantní léčby

Všechny zmíněné studie tvořily základ pro studii NADINA, která se zaměřila na srovnání DMFS u pacientů s resekabilním MM stage III léčených neoadjuvantním NIV + IPI a pacientů léčených NIV v adjuvanci. Neoadjuvantní skupina nejprve absolvovala dva cykly IPI + NIVO (6 týdnů) a následně TLND. Poté byli pacienti rozděleni dle odpovědi na léčbu – pokud byla dosažena významná odpověď (MPR), pak byli pouze sledováni, pokud nedosáhli MPR, následovalo 11 cyklů NIV nebo 46 týdnů DAB + TRAM. Skupina bez neoadjuvance absolvovala nejprve TLND a následně 12 cyklů NIV s adjuvantní radioterapií (RT) nebo bez ní.

I studie NADINA jednoznačně prokázala superioritu neoadjuvance. Po 18 měsících od randomizace vykazovalo event-free survival celkem 80,8 % pacientů po neoadjuvantní léčbě, ale jen 53,9 % nemocných, kteří neoadjuvanci neabsolvovali. DMFS po 18 měsíců od randomizace činilo 85,7 % po neoadjuvanci a pouze 62,4 % u skupiny s adjuvantní léčbou. MPR činila v neoadjuvantním rameni 60,8 %. Míra radiologické odpovědi a patologické odpovědi se lišila, pomocí obou však bylo možno poměrně dobře předpovídat délku DMFS. Důležité je zdůraznit, že pacienti v neoadjuvantním rameni dosahovali velmi dobrých výsledků již po pouhých úvodních 6 týdnech léčby.

Jak v neoadjuvanci správně postupovat? V době zahájení léčby je třeba mít k dispozici výsledky prediktivních biomarkerů (vysoká hladina tumorózních neoantigenů, stanovení BATF3, CD4/IL-2, PD-L1, IFN aj.) – například pokud je hladina IFN-gamma vysoká, pacient typicky dobře odpovídá na léčbu anti-PD-1. U pacientů s nízkým IFN-gamma je vhodnější kombinovaná imunoterapie, monoterapie neúčinkuje dostatečně. Následně by měla následovat neoadjuvance pomocí ICI, někdy v kombinaci s dalšími léčivy. Poté resekce indexové uzliny a stanovení MPR, v závislosti na jejím (ne)dosažení zvážit TLND, popřípadě adjuvantní léčbu ICI, inhibitory BRAF-MEK či RT. Pacienti, kteří dosáhnou MPR, se mohou vyhnout celé řadě léčebných zákroků. Eskalace léčby by měla být zvolena jen u těch, kteří ji skutečně potřebují.

Neoadjuvantní terapie pomocí kombinace IPI + NIV by měla být v současné době považována za naprostý standard léčby MM stage III. Deeskalace léčby směrem k monoterapii anti-PD-1 je možná u pacientů s vysokou hladinou IFN-gamma. Zatím není zcela jasné, jestli u těchto nemocných bude možno zcela vynechat adjuvantní léčbu anti-PD-1. Pacienti s nízkou hladinou IFN-gamma by naopak měli absolvovat léčbu vysokou dávkou IPI, nebo troj-/čtyřkombinačními schématy. Při správně zvoleném léčebném schématu v neoadjuvanci lze přistoupit k deeskalaci chirurgické léčby a adjuvantní terapie. Tento přístup je samozřejmě méně zatěžující jak pro pacienta, tak pro celý systém zdravotní péče.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na EADV 2024 v Amsterdamu přednesl:
Prof. Dr. Christian Blank
Netherlands Cancer Institute (NKI), Amsterdam, Nizozemí