Terapie pokročilého melanomu je dnes téměř zázračná

Paní primářko, mohla byste stručně vysvětlit, co znamená mutace BRAF u maligního melanomu a jak ovlivňuje chování nádoru?

Mutace BRAF představuje genetickou změnu v genu BRAF, který kóduje protein B-RAF, a je klíčovou součást signální dráhy MAPK/ERK. Její vznik podporuje neomezený růst i přežívání nádorových buněk.

Jaký je poměr BRAF mutovaných a BRAF negativních melanomů?

BRAF mutované nádory tvoří přibližně 40–50 % všech melanomů a mezi nejčastější varianty patří mutace V600E asi u 60 až 80 % mutací a V600K u 14 %. Je popisována řada dalších podtypů, které ale nemají v současné době pro léčbu melanomu zásadní klinický význam. Melanomy s pozitivní mutací BRAF V600 jsou většinou prokazovány u mladších pacientů s lokalizací nádoru na trupu, na místech pouze intermitentně vystavených slunečnímu záření.

Mají BRAF mutované nádory nějaká specifika z hlediska biologického chování a odpovědi na léčbu ve srovnání s BRAF negativními melanomy?

Na tuto otázku neexistuje jednoznačná odpověď. Mutace BRAF může být prokázána též u zcela benigních melanocytárních névů, a naopak i melanomy s negativní mutací se dokážou chovat velmi agresivně. Vyšetření mutace BRAF se tedy v současné době spíše používá k rozpoznání melanomů, které budou příznivě reagovat na léčbu inhibitory BRAF a MEK než k označení pravděpodobného biologického chování nádoru.

V posledních letech se možnosti léčby melanomu výrazně rozšířily. Jak se změnila prognóza pacientů s metastazujícím melanomem od zavedení cílené léčby a imunoterapie?

Cílená léčba a imunoterapie významně změnily průběh onemocnění u pacientů s metastazujícím melanomem. Dříve, bez této léčby, téměř všichni pacienti umírali do jednoho roku od vzniku orgánových metastáz. Dnes jsou k dispozici výsledky klinických studií, které ukazují, že až polovina léčených pacientů přežívá pět a více let a potvrzují to již také poznatky z běžné klinické praxe.

Existují odborná doporučení ohledně výběru léčby metastazujícího melanomu?

Ano, existují, jsou to doporučení mezinárodních odborných společností a vedle toho doporučení v tzv. Modré knize u nás v České republice. U pacientů s melanomem s pozitivní mutací BRAF můžeme v první linii použít jak cílenou léčbu, tak imunoterapii; oba léčebné postupy mají úhradu zdravotních pojišťoven a o jejich indikaci rozhoduje lékař. O úhradu případné druhé linie je třeba žádat v rámci paragrafu 16.

Zatímco dříve dominovala cílená léčba, dnes se zdá, že imunoterapie v léčebných protokolech převládá. Můžete tyto dva terapeutické přístupy porovnat?

Nejnovější randomizované klinické studie DREAMseq a SECOMBIT prokázaly lepší průběh onemocnění u pacientů s metastazujícím melanomem, kteří byli v první linii léčeni kombinovanou imunoterapií a teprve při relapsu podstoupili léčbu inhibitory BRAF a MEK. Tyto poznatky byly převedeny celkem rychle do klinické praxe, takže je možné říci, že velká část pacientů s metastazujícím melanomem s pozitivní mutací BRAF je primárně léčena imunoterapií.

Jak se liší cílená léčba a imunoterapie?

Základním rozdílem je mechanismus účinku, kdy cílená léčba vstupuje do BRAF signální dráhy a působí přímo na nádorové buňky, zatímco imunoterapie stimuluje imunitní systém pacienta, který následně sám nádorové buňky likviduje. Další rozdíl je v rychlosti léčebné odpovědi, která je významně rychlejší u inhibitorů BRAF a MEK, a v délce trvání léčebných odpovědí, která je naopak významně delší u imunoterapie. Liší se také spektrem toxicity a způsobem podání. Imunoterapie se podává formou infuzí a cílená léčba je v tabletách, což někteří pacienti preferují.

Kdo je podle vás ideálním kandidátem pro cílenou léčbu metastatického melanomu s mutací BRAF?

Jednoznačně to jsou nemocní s BRAF pozitivním nádorem. Dále můžeme využít toho, že nástup léčebné odpovědi u cílené léčby je velmi rychlý, během prvních týdnů už dochází ke zmenšení metastáz. U řady pacientů je cílená léčba jediná šance, jak zastavit agresivní chování nádoru. Efekt u imunoterapie nastupuje v řádu několika týdnů až tří měsíců. U pacientů s rychle progredujícím metastazujícím melanomem, u nichž je čas velmi důležitý, není možné na nástup účinku imunoterapie čekat. Cílenou léčbu volíme také u pacientů s autoimunitními onemocněními, po transplantaci orgánů nebo se závažnými komorbiditami a křehkostí, protože její nežádoucí účinky jsou obecně lépe tolerovatelné než nežádoucí účinky imunoterapie.

Do jaké míry zlepšila prognózu pacientů adjuvantní léčba melanomu a jaké jsou dnes její možnosti?

Adjuvantní léčba je určena pro pacienty po operaci pokročilého, vysoce rizikového melanomu, který se již dokáže chovat agresivně a zakládat vzdálené metastázy. Ty mohou být zpočátku pouze mikroskopické, které není možné žádným vyšetřením detekovat. Adjuvantní léčba cílí právě na tyto případné mikrometastázy, které v organismu zůstaly po chirurgickém odstranění primárního nádoru. Je indikována u pacientů po operaci melanomu stadia IIB a IIC, což jsou nemocní po operaci pokročilého primárního nádoru bez uzlinového postižení, a dále u pacientů po operaci melanomu stadia III, tedy u pacientů s metastatickým postižením regionálních lymfatických uzlin. Může jít buď pouze o mikroskopické postižení sentinelových uzlin, nebo též o makroskopické, tedy klinicky zřejmé uzlinové postižení. V současné době má v adjuvantní léčbě úhradu imunoterapie anti PD-1 protilátkami nivolumabem a pembrolizumabem u pacientů po operaci melanomů stadia IIB, IIC a III, nivolumab ještě navíc u pacientů po operaci melanomu stadia IV, například po operaci solitárních orgánových metastáz. Cílená léčba inhibitory BRAF a MEK dabrafenibem a trametinibem má úhradu u pacientů po operaci melanomu stadia III s pozitivní mutací BRAF V600. Všechny uvedené léčebné postupy již v rozsáhlých randomizovaných klinických studiích prokázaly, že dokážou oproti placebu významně prodloužit přežití do vzniku recidivy onemocnění.

Můžete odhadnout, kolik pacientů dostává po odstranění melanomu adjuvantní léčbu?

Adjuvantní léčba se může podávat od stadia IIb, ale vždy je třeba zvážit pro a proti. Přibližně u 60 % případů pacientů ve stadiu II a 20 až 30 % pacientů po operaci melanomu stadia III nemusí dále metastazovat. Vždy je tedy nutné s pacientem probrat míru rizika, nežádoucí účinky léčby i případnou možnost zhoršení kvality života vzhledem k přínosu adjuvantní terapie. Jsou nemocní, kteří adjuvantní léčbu odmítnou, ale i tací, kteří by ji chtěli podstoupit, ačkoli nesplňují indikační kritéria; proto je nutné ke každému pacientovi přistupovat individuálně. V současné době neexistují jednoznačná doporučení, jaký typ adjuvantní léčby – zda cílenou léčbu inhibitory BRAF a MEK, nebo imunoterapii anti PD-1 protilátkami – u pacientů po operaci BRAF pozitivního melanomu zvolit. Záleží vždy na celkovém stavu pacienta, případných komorbiditách i na jeho preferencích, například jestli upřednostňuje tabletovou, či infuzní léčbu.

Zatím nemáme k dispozici studie, které by porovnaly, která možnost je lepší. Podle jedné retrospektivní práce z USA se ukazuje, že 30 % nemocných dostává v adjuvanci cílenou terapii a až 70 % imunoterapii, což odpovídá praxi terapie metastazujícího melanomu.

Existují prediktivní markery, které by pomohly s výběrem terapie u konkrétního pacienta s BRAF mutovaným melanomem?

Objektivní prediktivní biomarkery léčebné odpovědi neexistují. Známé jsou nepříznivé prognostické ukazatele, jako je pokročilost primárního nádoru, přítomnost ulcerace, počet postižených uzlin nebo hladina laktát dehydrogenázy, které označují nemocné s vysokým rizikem relapsu onemocnění. Pomocným faktorem může být též hladina cirkulující nádorové DNA, ale toto vyšetření zatím nebylo standardizováno jako jednoznačné pomocné vyšetření. Rovněž nedokážeme odhadnout, zda na cílenou léčbu nebo imunoterapii nevznikne primární či sekundární rezistence.

Jaký je Váš názor na kombinaci cílené léčby a imunoterapie?

Kombinace cílené léčby a imunoterapie se vždy zdála, pro svou odlišnou dynamiku i pro odlišný mechanismus účinku, ideální. Do současné doby však žádná randomizovaná klinická studie neprokázala dostatečnou účinnost a bezpečnost tohoto postupu. I my jsme se na naší klinice účastnili dvou takových studií, ale obě byly předčasně zastaveny, protože se neprokázalo, že by byla kombinace terapeutických postupů přínosem; současně vykazovala i vyšší toxicitu.

Vidíte potenciál pro využití cílené léčby v neoadjuvantním podání? Mohla by pacientům přinést benefit?

Neoadjuvantní léčba je v současné době široce diskutované téma. Neoadjuvantně podávaná kombinovaná imunoterapie prokazuje vysokou účinnost a zdá se, že i významně vyšší než klasická adjuvantní léčba. Neoadjuvance s cílenou léčbou byla řešena například ve studii NeoCombi, kde se podával dabrafenib + trametinib pacientům s chirurgicky resekabilním melanomem, a bylo dosaženo vysokého podílu pacientů s významnou počáteční odpovědí dle kritérií RECIST včetně patologické kompletní odpovědí, avšak s častými pozdními recidivami. V současné době nemá žádná neoadjuvantní léčba úhradu zdravotních pojišťoven.

Je rostoucí incidence maligního melanomu důsledek lepší diagnostiky, nebo zvýšené expozice UV záření?

Zvyšující se incidence melanomu je jistě způsobena oběma faktory. Klinická i patologická diagnostika se v průběhu posledních desetiletí jednoznačně zpřesnila, což je vidět i na poměrném zastoupení časných melanomů v celkovém počtu diagnostikovaných nádorů, je to minimálně polovina zachycených případů. I když dlouhodobě stoupá počet včasně zachycených melanomů, neklesá počet pokročilých nádorů, což by hovořilo ve prospěch zvyšující se incidence.

Příčiny vzniku melanomu jsou jistě multifaktoriální, kromě UV záření mezi nimi hrají významnou roli i změna v životním stylu, zimní pobyty u moře, delší pobyt na slunci v důsledku obavy z nedostatku vitaminu D a řada dalších faktorů ovlivňujících chování na slunci. Pro včasnou diagnostiku melanomu jsou velmi významné edukační aktivity zaměřené na lékaře i laickou veřejnost s cílem rozpoznání počínajícího nádoru. V období covidu došlo kvůli omezení návštěv u lékaře k určitému poklesu záchytu časných melanomů, ale v současné době se již vše zase vrací k normálu.

S rostoucí incidencí melanomu roste i potřeba dermatoonkologů. Je jejich počet dostatečný?

Melanom stále patří v absolutních počtech mezi nádory vzácnější, s počty pacientů s nádory plic nebo prsu se nemůže srovnávat. Vzhledem k tomu, že hlavní a nejúčinnější léčba melanomu je jeho včasná diagnóza, nepotřebujeme ani tak dermatoonkology, ale hlavně pečlivé dermatology, kteří jsou schopni nádor včas rozpoznat i třeba v případech, kdy pacient přijde na vyšetření se zcela jinou problematikou. To by se mělo týkat i praktických lékařů.

Na závěr bych se ještě ráda zeptala, jaký vývoj v léčbě BRAF mutovaného melanomu očekáváte v příštích letech. Vidíte budoucnost v nových léčivech, nebo spíše v optimalizaci použití stávajících přípravků?

Bylo by špatné, kdybych neočekávala příchod nových, a ještě účinnějších léků. Na druhou stranu je třeba říci, že rozvoj terapie pokročilého melanomu je téměř zázračný, přežití nemocných se neuvěřitelně prodloužilo z několika měsíců až na 10 let u imunoterapie. Příznivé a dlouhodobé výsledky máme též u cílené léčby inhibitory BRAF a MEK. Věřím, že se objeví účinnější kombinace léčiv. Významně pokročil vývoj protinádorových vakcín a možná dojde i k rozvoji nové cílené léčby proti dalším mutacím. Přesto je dobré si uvědomit, že odpověď na léčbu bude vždy ovlivněna řadou faktorů a ke každému pacientovi bude stále nutné přistupovat individuálně.

Paní primářko, děkuji Vám za rozhovor.
Hana Šindelářová