Role Brutonovy tyrosinkinázy v patogenezi chronické spontánní kopřivky

Chronická spontánní kopřivka (CSU) postihuje přibližně 0,5–1 % celosvětové populace, přičemž v některých regionech byla dokumentována prevalence až 1,4 %. V evropských zemích se pohybuje kolem 0,92 %. Nejčastěji postihuje ženy ve věku 30–50 let, přičemž až u 68 % postižených trvá onemocnění déle než jeden rok. Chronická povaha nemoci významně ovlivňuje nejen fyzické zdraví, ale také psychosociální fungování.

Dopad na kvalitu života bývá často dramatický a podceňovaný. Přibližně 40 % nemocných s CSU vykazuje hodnotu Dermatology Life Quality Index (DLQI) vyšší než 10, což odpovídá velkému negativnímu dopadu na kvalitu života, srovnatelnému nebo dokonce horšímu než u některých závažných chronických onemocnění, včetně psoriázy. Pacienti popisují nejen fyzické obtíže, jako je svědění a otok, ale také únavu, poruchy spánku a významné omezení v každodenních aktivitách. Psychologické komorbidity jsou zásadním aspektem zátěže. Úzkostné poruchy se vyskytují u 10–31 % a depresivní poruchy u 7–29 % nemocných s CSU. Tyto psychické problémy jsou často důsledkem nejen chronické povahy onemocnění, ale také nepředvídatelnosti symptomů a nedostatečné kontroly onemocnění při konvenční léčbě.

Struktura a funkce Brutonovy tyrosinkinázy

Brutonova tyrosinkináza (BTK) je cytoplazmatický protein z rodiny Tec signálních nereceptorových kináz o molekulové hmotnosti přibližně 76 kDa, který funguje jako hlavní přenašeč signálu v imunitních buňkách. Enzym je složen z pěti funkčních domén, které společně zajišťují jeho aktivitu a regulaci.

• N-terminální část BTK (domény PH a TH) funguje jako kotva umožňující připoutání k buněčné membráně, kde BTK přijímá aktivační signály. PH doména rozpoznává fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfát (PIP3), speciální fosfolipid na vnitřní straně buněčné membrány, a zajišťuje, že se BTK dostane na správné místo v buňce. TH doména přispívá ke stabilitě celého proteinu.
• Prostřední část BTK (domény SH3 a SH2) zprostředkovává interakci s dalšími proteiny v signální síti a pomáhá udržovat BTK v neaktivním stavu, dokud nedojde k aktivačnímu impulzu. Domény tak fungují jako „brzdy“, zabraňující samovolné aktivaci BTK.
• Kinázová doména na C-terminálním konci BTK reprezentuje katalytické centrum, kde dochází k fosforylaci cílových proteinů. Pro plnou aktivaci se BTK musí přiblížit k plazmatické membráně. Vazba její PH domény na PIP3 umožňuje lokalizaci BTK v blízkosti membránových receptorů a spuštění intracelulární signální kaskády. Kinázová doména BTK je zároveň cílem selektivních inhibitorů, které tuto aktivaci mohou zablokovat.

Jak BTK aktivuje mastocyty při chronické kopřivce?

Řetězec událostí začíná na povrchu mastocytů a končí uvolněním histaminu a dalších mediátorů způsobujících symptomy kopřivky:

1. Na povrchu žírných buněk se nacházejí receptory FcεRI, na které jsou navázány IgE protilátky. Při spojení těchto protilátek s alergeny nebo autoantigeny se receptory agregují, čímž spustí signální kaskádu směrem do buňky.
2. Agregace receptorů aktivuje enzymy rodiny Src, zejména Lyn, které fosforylují receptory a vytvářejí tak „dokovací místa“ pro další enzym – kinázu Syk. Syk se naváže na receptory a také se aktivuje.
3. Díky své PH doméně BTK rozpozná membránový lipid PIP3 a připojí se k membráně. Zde je fosforylována a plně aktivována. Aktivace BTK je zásadním okamžikem, který rozhoduje o tom, zda dojde k degranulaci žírné buňky.
4. Aktivovaná BTK fosforyluje enzym fosfolipázu C-γ (PLCγ) štěpící membránové lipidy a produkující inositoltrifosfát (IP3) a diacylglycerol (DAG). IP3 funguje jako signál pro uvolnění kalcia z vnitrobuněčných zásob.
5. Masivní nárůst intracelulárního kalcia spustí degranulaci a uvolnění histaminu z buňky. Současně BTK aktivuje další signální dráhy, které vedou k produkci nových prozánětlivých mediátorů – cytokinů a chemokinů.

Uvolněný histamin způsobuje svědění, rozšíření cév a zvýšenou propustnost kapilár, což vede ke vzniku typických pomfů, popřípadě angioedému. Zánětlivou odpověď udržují a zesilují i další mediátory. Brutonova kináza je ale centrálním regulátorem – „spínačem“, bez kterého nemůže dojít k plné aktivaci žírných buněk. Bez funkční BTK je degranulace výrazně snížena, což bylo prokázáno v experimentech na buňkách bez BTK. Právě proto jsou inhibitory BTK tak účinné: blokují celý proces aktivace žírných buněk v jednom kritickém místě.

Autoimunita v pozadí chronické spontánní kopřivky

Více než polovina pacientů s CSU má autoimunitní mechanismus, což znamená, že jejich imunitní systém reaguje proti vlastním strukturám, a BTK hraje důležitou roli v obou hlavních typech autoimunity. Nemocní s autoimunitní CSU mají obvykle těžší průběh, horší odpověď na antihistaminika a vyšší potřebu biologické léčby.

• Typ I – autoalergie (IgE autoprotilátky). U části nemocných vznikají IgE protilátky namířené proti vlastním antigenům, nejčastěji proti štítné žláze. Tyto IgE autoprotilátky se navážou na FcεRI receptory žírných buněk. Když pak dojde k setkání s vlastním antigenem, spustí se přes BTK stejná signální kaskáda jako při klasické alergii – výsledkem je degranulace a příznaky kopřivky. Proto je u pacientů s CSU častá i autoimunitní tyreopatie (až 20 %).
• Typ IIb – IgG autoprotilátky. U méně než 10 % nemocných se tvoří IgG protilátky proti samotným FcεRI receptorům nebo proti IgE molekulám navázaným na žírných buňkách. Tyto IgG autoprotilátky způsobují agregaci receptorů a spouští signalizaci přes BTK vedoucí k degranulaci. Mechanismus je nezávislý na IgE, ale BTK je opět hlavním prostředníkem.

Úloha BTK v rozvoji CSU je tedy dvojí. Je nezbytná pro aktivaci žírných buněk při obou typech autoimunity a důležitá je také pro funkci B-lymfocytů, které autoprotilátky produkují. Inhibitory BTK nejen blokují projevy onemocnění, ale mohou potenciálně ovlivnit i produkci autoprotilátek.

Inhibitory BTK: od onkologie k dermatologii

Inhibitory BTK byly původně vyvinuty pro léčbu B-buněčných malignit, kde BTK hraje kritickou roli v přežití a proliferaci nádorových B-lymfocytů. První generace inhibitorů BTK, reprezentovaná ibrutinibem, znamenala průlom v léčbě chronické lymfocytární leukemie a lymfomů z plášťových buněk. Její nevýhodou však byla omezená selektivita vůči cílovému enzymu. Ibrutinib vytváří kovalentní vazbu na cystein-481 v aktivním místě BTK, což je reziduum sdílené i s dalšími kinázami, a proto docházelo k nežádoucím účinkům způsobených off-target inhibicí. Nová generace inhibitorů BTK byla vyvinuta s cílem dosáhnout vyšší selektivity a příznivějšího bezpečnostního profilu, což otevřelo cestu k jejich využití i mimo onkologii – například u autoimunitních onemocnění. Tyto moderní inhibitory se nevážou pouze na kinázovou doménu, ale interagují i s dalšími oblastmi BTK, čímž dosahují větší specificity účinku. V dermatologii se zkoumá jejich potenciál nejen u chronické spontánní kopřivky, ale také u hidradenitis suppurativa.

Pochopení role BTK v patogenezi CSU má zásadní klinické důsledky. Brutonova kináza představuje v patogenezi chronické spontánní kopřivky centrální „spínač“ v signální dráze vedoucí k aktivaci žírných buněk. Inhibitory BTK, především remibrutinib, který prokázal působivou účinnost v klinických studiích fáze III (REMIX-1 a REMIX-2) u 925 pacientů s CSU, jsou novou třídou perorálních léčiv, cílících přímo na rozhodující mechanismus aktivace mastocytů. Na rozdíl od antihistaminik, která blokují pouze jeden mediátor (histamin), inhibitory BTK komplexně zabraňují degranulaci a uvolnění celého spektra prozánětlivých mediátorů. Tím se i v dermatologii rozšiřují terapeutické možnosti pro pacienty, u nichž konvenční léčba dosud nepřinášela uspokojivé výsledky.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na sympoziu PrimeTime Academy 31. 5. 2025 v Praze přednesl:
MUDr. Miroslav Nečas, Ph.D.
I. dermatovenerologická klinika LF MU a FN u svaté Anny v Brně