Patogeneze a léčba hidradenitis suppurativa pod drobnohledem

Zjednodušeně můžeme říci, že proces, který stojí za rozvojem příznaků hidradenitis suppurativa (HS), začíná okluzí vlasového folikulu. V něm se kumulují části odumřelých buněk a dojde ke vzniku cystického útvaru. Ucpaný folikul následně praská, následuje lokální imunitní odpověď – bolestivý zánět s rozvojem abscesu, jizvení a později i sinusů či píštělí typicky v oblasti axil, anu a genitálu (Prens E, Deckers I. J AM Acad Dermatol. 2015;73:S8–S11). Projevy HS do značné míry souvisejí s obezitou, inzulinorezistencí, užíváním nikotinu a mechanickým stresem i změnami v kožním mikrobiomu.

Genetice stojící za HS není zatím ve studiích věnováno mnoho prostoru, proto vzniká platforma mezinárodní spolupráce (pod vedením Lynn Petukh a Kelsey van Straalen) zaměřená na genomické výzkumy HS. Cílem je získat dostatečné množství pacientů s HS, aby byl průzkum proveditelný a data dostatečně spolehlivá (n ≥ 10⁴). Některé studie naznačují, že HS je formou autoinflamatorního onemocnění a dochází u ní k dysregulaci mnoha genů souvisejících s vrozenou imunitní odpovědí. Například overexprese genu NLRP3 pro inflamasom byla v oblasti HS lézí již prokázána.

Změny v mikrobiomu mají na projevech HS lví podíl

Právě inflamasomy by se mohly stát novými terapeutickými cíli v léčby HS. Inflamasomy jsou cytosolové komplexy proteinů zodpovědných za aktivaci zánětlivé odpovědi a buněčné smrti. Pokud fungují správně, udržují mimo jiné správné složení kožního mikrobiomu. V případě HS ale dochází k dysbióze, na kůži se snižuje poměr běžných kožních komenzálů, jako je Cutibacterium (Propionibacterium acne), různé druhy streptokoků a stafylokoků, a naopak narůstá množství oportunních patogenů zejména z řad anaerobů, které kolonizují HS sinusy – objevují se tak rody Bacteroides, Corynebacterium, Prevotella, Porphyromonas, Finegoldia, Dialister nebo Pseudomonas.

Výskyt patogenů, jako je například Fusobacterium v HS píštělích, vede k upregulaci chemokinů přitahujících neutrofily a potencujících zánět. Bakterie, ať už živé nebo jen jejich odumřelé složky, působí významně imunostimulatorně – znovu a znovu spouštějí zánětlivou imunitní odpověď.

Studie prokazují, že u HS hrají významnou roli gramnegativní anaeroby. Jejich přítomnost stimuluje produkci zánětlivých mediátorů, jako jsou IL-6, IL-8, IL-17C, TNF-alfa, MIP-3alfa/CCL20 a IP-10/CXCL-10. Cílem léčby HS může proto být i redukce bakteriálního osídlení kůže pomocí antibiotik, ať už kombinace klindamycinu a rimfampicinu nebo intravenózního ertapenemu, který byl též v této indikaci zkoumán ve studiích. Pomocí snížení bakteriální nálože má pak pokožka šanci se hojit. Kombinace antibiotik a biologických léčiv, jako jsou adalimumab nebo sekukinumab, u pacientů se středně těžkou a těžkou formou tohoto onemocnění výrazně zlepšuje efektivitu terapie.

Pomůže léčba zaměřená proti neutrofilům?

Kromě keratinocytů nelze v patogenezi HS opomenout vliv fibroblastů. Aktivace Notch-gamma sekretázy pomocí NETs (neutrophil extracellular traps) vede k vypuštění profibrotických molekul, které způsobují dysregulaci makrofágů a právě fibroblastů. Jedním z důležitých cytokinů podílejících se na těchto změnách je hepatocytární růstový faktor (HGF).

Neutrofily komunikují s celou řadou imunitních buněk a také s krevními destičkami. Aktivované neutrofily se objevují v patogenezi řady autoimunitních nemocí s kožními manifestacemi – jsou k nalezení u SLE, psoriázy i HS. Léčiva zaměřená právě proti těmto buňkám jsou momentálně předmětem několika studií.

Léčbou HS ke snížení kardiovaskulárního rizika

Důležitým interleukinem spojovaným s HS je také IL-17, o němž se v poslední době mluví i ve spojitosti se srdečním selháním (HF). Studie, která měřila IL-17 u více než dvou tisíc pacientů s HF, zjistila, že nemocní s vyšší hladinou IL-17 mají závažnější projevy HF a bývají pro něj častěji hospitalizováni. Sekukinumab (SEK), protilátka proti IL-17A, v jiné studii ukázal potenciální benefit ve snížení kardiovaskulárního rizika u pacientů s plakovou psoriázou – a to zlepšením endoteliální funkce. Další práce, která zkoumala efekt SEK na cévní zdraví, jeho účinek porovnávala s cyklosporinem a metotrexátem. A jak to dopadlo? Inhibice IL-17A u pacientů s psoriázou vedla k výraznějšímu zlepšení zdraví cév, myokardu a kardiovaskulárních funkcí než jiné typy léčby.

Agonisty GLP-1 by také mohly vést k lepší kontrole HS, a to pomocí snížení hmotnosti pacientů. Nemocní s vyšším BMI mívají typicky závažnější projevy HS. Mohla by kombinace anti-IL-17A léčiv a agonistů GLP-1 zlepšit stav pacientů s těžkou HS? To je otázka, kterou mohou zodpovědět až budoucí studie.

HS stále patří k chronickým onemocněním, jejichž terapie je dlouhodobá a ne vždy zcela uspokojivá. Pacienti s těžšími projevy vyžadují komplexní přístup. Lékaři se musejí zaměřit též na léčbu dalších komorbidit, zejména na terapii obezity, která může podstatně zhoršovat projevy nemoci. Kromě změny kožního mikrobiomu pomocí ATB se léčba HS zaměřuje na dysregulované cytokiny; ve studiích jsou zkoumány i přístupy založené na potlačení funkce aktivovaných neutrofilů.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na EADV 2024 v Amsterdamu přednesl:
Prof. Errol Prens, MD, PhD
Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Nizozemí