Redukce jaterní steatózy u MASLD. Co dalšího odhalila studie EXCEL?

Steatohepatitida asociovaná s metabolickou dysfunkcí (MASLD – metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) se v posledních letech stala dominantní příčinou chronických jaterních onemocnění a cirhóz v Evropě, čímž v prevalenci předčila dříve obávané virové hepatitidy. Tento posun představuje změnu paradigmatu v oblasti diagnostiky a léčby jaterních onemocnění z infekčních příčin na metabolické. Nedávná změna terminologie z původní zkratky NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) na MASLD přitom není jen sémantickou úpravou; odráží snahu o destigmatizaci pacientů a přesnější popis patofyziologie, která je neoddělitelně spjata s metabolickým syndromem. V tomto kontextu narůstajícího klinického významu MASLD přináší nedávno prezentovaná studie EXCEL (Stefan N et al., 2024) nová, robustní data o účinnosti esenciálních fosfolipidů (EPL) jako podpůrné hepatoprotektivní terapie.

Diagnostika MASLD

Pochopení MASLD jako multisystémové poruchy, nikoli jen izolovaného jaterního problému, je pro správnou léčbu pacienta strategicky klíčové. Diagnóza je dnes založena na průkazu jaterní steatózy postihující více než 5 % hepatocytů v kombinaci s přítomností metabolické dysfunkce. Diagnózu lze potvrdit splněním kterékoliv z následujících tří podmínek: přítomnost steatózy a diabetu 2. typu; přítomnost steatózy a nadváhy či obezity (BMI ≥ 25 kg/m²); nebo přítomnost steatózy a nejméně dvou specifických metabolických rizikových faktorů, jako je hypertenze (≥ 130/80 mm Hg, nebo antihypertenzní léčba), dyslipidemie, prediabetes, či zvětšený obvod pasu (> 102 cm, respektive 88 cm u mužů, respektive žen), nebo zvýšené hodnoty hsCRP.

Potvrzení diagnózy MASLD zhoršuje jak prognózu, tak kvalitu života pacientů. Jde totiž o progresivní onemocnění, které může vést k rozvoji fibrotických i zánětlivých změn jaterního parenchymu, vzniku fibrózy, nevratné cirhózy a hepatocelulárního karcinomu. Zatímco progrese z mírné fibrózy (F1) do cirhózy může trvat v průměru 30 let, u pacientů s pokročilou fibrózou (F3) se tento časový horizont dramaticky zkracuje na pouhých 6 let v průměru. Onemocnění je kromě zvýšeného rizika hepatocelulárního karcinomu navíc úzce spojeno se zvýšeným rizikem extrahepatálních malignit, včetně kolorektálního karcinomu, karcinomu prsu, cholangiokarcinomu nebo karcinomu pankreatu, což jen podtrhuje význam účinné podpůrné léčby.

Pozitivní účinky esenciálních fosfolipidů

Esenciální fosfolipidy (EPL) se v případě onemocnění jater již delší dobu používají jako zavedená hepatoprotektiva a představují důležitou součást podpůrné léčby. Jejich účinek je založen na několika klíčových mechanismech na buněčné úrovni. Esenciální fosfolipidy se zabudovávají do poškozených membrán hepatocytů, čímž zlepšují jejich fluiditu a podporují regenerační procesy. Dále prokazatelně inhibují proliferaci hvězdicovitých buněk v játrech, které zodpovídají za proces fibrogeneze. Kromě toho EPL snižují tukovou infiltraci jaterních buněk a vykazují významné protizánětlivé i antioxidační vlastnosti. Dřívější klinické studie již potvrdily jejich pozitivní vliv na snižování jaterních transamináz, triglyceridů a celkového cholesterolu. Ačkoli byly tyto biochemické přínosy známy, chyběl robustní důkaz o přímém dopadu EPL na klíčové klinické a pacientem reportované ukazatele, konkrétně na stupeň steatózy měřený moderními neinvazivními metodami, a na kvalitu života hodnocenou pomocí specializovaného dotazníku, což představovalo zásadní mezeru v klinické evidenci a vedlo k realizaci studie EXCEL (Exploring Efficacy of Essentiale in Fatty Liver Disease).

EXCEL: design a studijní populace

Studie EXCEL představuje první multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou studii fáze IV hodnotící vliv esenciálních fosfolipidů na jaterní fibrózu a kvalitu života u nemocných s MASLD a metabolickými komorbiditami. Do studie bylo zařazeno 193 pacientů s MASLD (steatóza S1–S3, fibróza F1–F3) a alespoň jednou metabolickou komorbiditou (diabetes 2. typu, hyperlipidemie, obezita).

Pacienti byli randomizováni 1 : 1 k užívání EPL v dávce 1 800 mg denně nebo placeba, obojí jako doplněk ke standardní péči (SoC – standards of care) zahrnující úpravu životního stylu. Šlo o nemocné ve věku 18–70 let z klinických center v Německu a Polsku. Většina pacientů byla obézní (definováno jako BMI ≥ 30 kg/m²), s potvrzenou diagnózou diabetu 2. typu anebo hyperlipidemie. Výchozí stav jejich jater, hodnocený pomocí FibroScanu, ukazoval na přítomnost steatózy, potvrzené vysokým skóre CAP (skóre steatózy S1–S3), a většina z nich měla již přítomnou mírnou fibrózu (F1–F3).

Léčba trvala 6 měsíců a byla následována 3měsíčním sledováním. Primárním sledovaným cílem byla změna jaterní steatózy, objektivně měřená pomocí skóre CAP prostřednictvím tranzientní elastografie (přístrojem FibroScan). Mezi hlavní sekundární parametry patřila změna kvality života, hodnocená pomocí validovaného dotazníku CLDQ-MASLD/MASH a vybraných metabolických parametrů, jako je například glykovaný hemoglobin (HbA_1c).

Co potvrdily výsledky?

Výsledky studie EXCEL potvrdily komplexní přínos léčby esenciálními fosfolipidy ve třech hlavních oblastech: redukci steatózy, zlepšení kvality života a ovlivnění metabolických parametrů. V rámci primárního cíle vedla léčba esenciálními fosfolipidy v kombinaci se standardní péčí (SoC) ke statisticky významnému snížení skóre CAP ve srovnání s placebem po šesti měsících léčby (p = 0,0269), což je v souladu s prokázanou schopností EPL snižovat tukovou infiltraci hepatocytů. Pozitivní efekt byl navíc patrný již po třech měsících a přetrvával i po ukončení léčby, tedy až do devátého měsíce sledování. Tento objektivní nález se promítl též do subjektivního vnímání pacientů. Ačkoli celkové skóre kvality života (QoL) vykázalo pouze numerické zlepšení, které nedosáhlo statistické významnosti, byl pozorován statisticky významný přínos v jedné z klíčových domén. Po šesti měsících léčby došlo k významnému zmírnění únavy (p = 0,0229). Toto zjištění má velký klinický význam, neboť právě únava je jedním z nejčastějších a nejvíce omezujících příznaků, na které si pacienti s MASLD stěžují.

V oblasti metabolických parametrů pak léčba EPL vedla k významnému snížení hodnot HbA_1c po šesti měsících ve srovnání s placebem (p = 0,0069), což naznačuje pozitivní vliv na kompenzaci diabetu. V ovlivnění lipidů (triglyceridy, LDL, HDL a celkový cholesterol) nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly, což potvrzuje cílený efekt léčby bez nežádoucích metabolických posunů. Analýzy podskupin naznačily, že terapeutický přínos byl nejvíce patrný u pacientů s lépe kompenzovaným diabetem (výchozí HbA_1c < 64 mmol/mol). Bezpečnostní profil EPL byl plně srovnatelný s placebem a léčba byla pacienty velmi dobře snášena.

Závěry pro klinickou praxi

Studie EXCEL tak přesvědčivě demonstruje, že esenciální fosfolipidy přidané ke standardní péči nabízejí trojí klinický benefit: statisticky významné snížení jaterní steatózy, zmírnění klinicky relevantní únavy a zlepšení glykemické kompenzace. Pro klinickou praxi to znamená, že esenciální fosfolipidy představují slibnou, bezpečnou a dobře tolerovanou možnost, jak v kombinaci s nezbytnou úpravou životního stylu u pacientů s MASLD aktivně ovlivnit nejen samotnou steatózu jater, ale také symptomy nemocných a jejich metabolickou kompenzaci.

(red)