INAVO120 otevírá novou cestu k terapii PIK3CA mutovaných nádorů prsu

Mutaci PIK3CA lze nalézt až u 40 % pacientek s HR+/HER2– BC. Tato genetická změna je asociována s horší prognózou a sníženou odpovědí na inhibitor PI3K. Současné zacílení léčby trojkombinací na estrogenové receptory (ER) a cesty CDK4/6 a PI3K může podle preklinických studií vést k výraznému zlepšení účinku, možnosti využití takto kombinované léčby však dosud byly omezeny její toxicitou. Může inavolisib (INA) díky své selektivnosti a faktu, že stimuluje degradaci mutovaného p110alfa, pomoci tento problém překonat a zvýšit tak tolerabilitu léčby?

Odpověď na tuto otázku se rozhodli najít autoři dvojitě zaslepené randomizované studie fáze III s názvem INAVO120. Tato práce srovnávala efekt kombinace INA (v dávce 9 mg denně per os) + palbociklib (PAL) + fulvestrant (FUL) s kombinací PAL + FUL + placebo u pacientek s PIK3CA mutovaným HR+/HER2– pokročilým (ABC) nebo metastatickým (MBC) nádorem prsu, u nichž došlo během 12 měsíců od dokončení adjuvantní endokrinní léčby (ET) k recidivě onemocnění.

Většina pacientek zařazených do studie měla viscerální metastázy

Primární endpoint představovala délka doby do progrese (PFS). Většině pacientek bylo v době zařazení do studie méně než 65 let (136 ve skupině s INA a 130 v kontrolní). V rameni s INA pocházelo 58 pacientek z Asie, 63 ze Severní Ameriky nebo západní Evropy a 40 z jiných regionů, rozložení pacientek v kontrolním rameni bylo podobné. Dvě třetiny pacientek v obou skupinách byly postmenopauzální.

Metastatické postižení viscerálních orgánů bylo popsáno u 133 nemocných ze skupiny s INA (84 z nich mělo metastázy jater, 82 pak vícečetné metastázy v oblasti více než tří orgánů) a u 128 pacientek s placebem. Primární rezistence na ET byla popsána u 54 pacientek užívajících INA, u 107 šlo o rezistenci sekundární; v kontrolní skupině bylo toto rozdělení podobné. Nádory většiny pacientek vykazovaly pozitivitu jak na estrogenové, tak na progesteronové receptory.

Do mezinárodní studie se nakonec zapojilo 325 pacientek, z nichž 161 bylo zařazeno do ramene s INA, dalších 164 tvořilo kontrolní skupinu. Medián follow-upu činil 21,3 měsíce pro skupinu s INA a 21,5 měsíce pro kontrolní.

INA zajistil více než dvojnásobné prodloužení PFS a signifikantní zlepšení OS

Analýza výsledků ukázala, že PFS v kohortě aktivně léčené INA dosáhla 15 měsíců – v kontrolním rameni s placebem však šlo pouze o 7,3 měsíce. U pacientů s INA došlo k objektivní odpovědi na léčbu u 58,4 %, v kontrolní skupině byla odpovídavost podstatně nižší – jen 25 %.

Z období prodlouženého follow-upu trvajícího 34,2 měsíce ve skupině s INA a 32,3 měsíce ve skupině s placebem byla získána také data o celkovém přežití (OS). To činilo v rameni s INA 34 měsíců. V rameni kontrolním šlo o 27 měsíců.

INA tedy zásadním způsobem prodloužil PFS i OS pacientek zařazených do studie. To je jistě vynikající zpráva. Jak je na tom však s bezpečností a tolerabilitou? K závažným nežádoucím účinkům došlo u 27,3 % pacientek s INA a 13,5 % nemocných léčených pouze kombinací PAL + FUL. K ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo nutno přistoupit u 6,8 % pacientek s INA a u jedné pacientky v kontrolní skupině. Celkem u 24 nemocných bylo nutno pro zlepšení tolerability dávku INA snížit.

Přerušení léčby kvůli toxicitě? Jen v nízkém procentu případů

Jaké nežádoucí účinky se objevovaly nejčastěji? U 80,2 % pacientek s INA došlo k rozvoji neutropenie  grade 3 nebo 4, ve skupině léčené pouze PAL + FUL šlo o velmi podobné procento (78,4 %). V rameni s INA došlo u 5,6 % pacientek k hyperglykémii grade 3 nebo 4, tento nežádoucí účinek se u druhé skupiny vůbec nevyskytoval. Podobně se pouze u nemocných léčených INA objevila stomatitida grade 3 nebo 4 a u 3,7 % průjem grade 3 nebo 4.

Kombinace INA + PAL + FUL podle výsledků studie INAVO120 vedla u pacientek s PIK3CA mutovanými HR+/HER2– ABC a MBC k vysoce signifikantnímu, více než dvojnásobnému prodloužení PFS. Přestože byla léčba INA spojena s vyšším počtem nežádoucí účinků, které se v kontrolní skupině nevyskytovaly (hyperglykémie, stomatitida, suché oči, rozmazané vidění), k ukončení léčby bylo z tohoto z důvodu nutno přistoupit jen u nízkého procenta pacientek. Tato kombinace léčiv je vůbec první, která dokázala v populaci pacientek s PIK3CA mutovanými HR+/HER2– ABC a MBC signifikantně prodloužit OS.

(red)