Palbociklib jako naděje pacientek s metastatickými HR+/HER2+ nádory prsu

Overexprese HER2 se vyskytuje přibližně u 15–20 % nádorů prsu (BC). Polovina HER2+ tumorů současně exprimuje ve značné míře také estrogenové receptory. Přestože cílená anti-HER2 léčba zajistila prodloužení přežití pacientek s těmito nádory, u pokročilých HER2+ tumorů je rezistence k léčbě prakticky nevyhnutelná. Pomoci by však mohla blokáda dráhy cyklinu D1-CDK4/6, která velmi zásadně ovlivňuje růst HER2+ BC. Je-li tato dráha aktivní, způsobuje ve výsledku rezistenci na blokaci dráhy HER2.

Již v preklinických pracích se ukázalo, že využití kombinace anti-HER2 léčiv a inhibitoru CDK4/6 (CDK4/6i) může vést k synergickému efektu potlačujícím životaschopnost nádoru – pomocí potlačení fosforylace proteinu Rb a aktivity mTORC1. Podařilo se tuto domněnku ověřit i v klinické studii?

CDK4/6i pomáhají překonat rezistenci na anti-HER2 léčbu

Inhibitor CDK4/6 palbociklib (PAL) byl dosud spojován s prodloužením délky doby do progrese (PFS) u HR+/HER2– BC. Mohl by pomoci i pacientkám s HER2+ nádory? Na to se pokusila najít odpověď studie AFT-38 PATINA. Šlo o randomizovanou open-label mezinárodně prováděnou studii fáze III, která porovnávala efektivitu PAL v kombinaci s endokrinní terapií (ET) a anti-HER2 léčbou se standardní terapií HR+/HER2– metastatických nádorů prsu (mBC). PAL byl pacientkám podáván v rámci prvoliniové léčby MBC po dokončení 6–8 cyklů indukční chemoterapie (CHT) kombinované s trastuzumabem (TRA) nebo pertuzumabem (PER).

Do výzkumu bylo v období od června 2017 do července 2021 zapojeno 518 pacientek s histologicky potvrzenými HR+/HER2+ mBC, které pro toto onemocnění před zahájením studie neabsolvovaly žádnou léčbu kromě indukční CHT – již zmíněné kombinace TRA nebo PER s taxanem/vinorelbinem. Po ukončení indukční CHT u nemocných nesměly být důkazy progrese nemoci.

Nemocné byly randomizovány do dvou ramen v poměru 1 : 1. První skupině byla podávána klasická ET s aromatázovým inhibitorem (AI) nebo fulvestrantem (FUL) plus anti-HER2 léčba, ve druhé skupině byl k této kombinaci přidán ještě PAL. Primárním endpointem byla délka PFS, sekundárním cílem byla potom celková míra odpovědi (ORR), bezpečnost, tolerabilita a celkové přežití (OS). Cut-off pro analýzu PFS byl 15. říjen 2024.

Medián věku zapojených pacientek činil 53 let. Většinu nemocných ve studii představovaly bělošky (91,9 %). Do studie byli zapojeni také tři muži s raritní diagnózou BC; dva ve skupině s PAL, jeden v kontrolní skupině. ET probíhala u většiny pomocí AI (90,8 %), pouze menšina užívala FUL. Asi 70 % nemocných již mělo za sebou v době zapojení do studie léčbu anti-HER2+ v (neo)adjuvantním settingu.

PAL v kombinaci s ET a anti-HER2 prodloužil PFS o více než rok

Jak to dopadlo? Pacientkám s HR+/HER2+ mBC palbociklib přidaný k terapii skutečně zásadně pomohl. Medián PFS u této kombinace činil 44,3 měsíce, u nemocných léčených standardní léčbou šlo pouze o 29,1 měsíce. To znamená prodloužení o 15,2 měsíce, tedy více než jeden celý rok. Ke zlepšení docházelo u pacientek napříč podskupinami i demografickými charakteristikami, u nemocných bez předchozí anti-HER2 léčby i po ní, u pacientek s kompletní odpovědí na indukční CHT i u těch, kde CHT vedla jen ke stabilizaci onemocnění.

Klinický benefit byl pozorován u 89,3 % pacientek užívajících PAL a u 81,3 % nemocných se standardní terapií anti-HER2+ a ET. Ve prospěch PAL hovoří i míra ORR, která v tomto rameni vystoupala na 29,2 % oproti 22,2 % u standardní léčby.

Je ale přidání PAL do kombinované terapie pro pacientky bezpečné? Data ukazují, že ano. Nejčastějším nežádoucím účinkem při léčbě PAL i ve studii PATINA byla neutropenie (grade 3), což je očekávaný a dobře zvladatelný nežádoucí účinek, který byl pozorován již v dřívějších studiích s PAL. V rameni s PAL se také oproti standardní léčbě o něco častěji objevovaly únava, stomatitida a průjem (vše grade 2–3). Incidence nežádoucích účinků grade 4 a více byla napříč oběma rameny studie podobná (12,3 % ve skupině s PAL a 8,9 % ve skupině pouze s kombinací ET + anti-HER2). K úmrtí spojenému s léčbou nedošlo v ani jedné ze skupin.

Žádná nová bezpečnostní rizika, vysoká tolerabilita

Medián OS ve skupině s PAL nebyl dosažen, v rameni se standardní léčbou dosáhl 77 měsíců. Pětileté přežití v rameni s PAL se pohybovalo kolem 74,3 %, u nemocných se standardní kombinací šlo o 68,9 %. Analýzy OS jsou však zatím pro nedostatek dat pouze hrubé.

Studie AFT-38 PATINA jasně demonstrovala klinicky signifikantní prodloužení PFS při přidání inhibitoru CDK4/6 palbociklibu ke standardu léčby pacientek s HR+/HER2+ MBC – kombinaci ET a anti-HER2 léčiva. Prodloužení PFS činilo celkem 15,2 měsíce za zachování vysoké tolerability. Během sledování nebyla zjištěna žádná nová bezpečnostní rizika léčby PAL.

Kombinace PAL + ET + anti-HER2 léčiva může být považována za nový standard léčby pacientek s pokročilými HR+/HER2+ BC.

(red)