Praktický pohľad na gliflozíny – čo očakávať v update guidelines ESC?

Už dlhšie je známe, že gliflozíny (inhibítory SGLT2) významne znižujú riziko úmrtia na kardiovaskulárne ochorenia a hospitalizáciu pre srdcové zlyhávanie, a to tak v sekundárnej, ako aj v primárnej prevencii, ako napríklad potvrdila štúdia DECLARE-TIMI 58 s dapagliflozínom, zlyhávaním so zníženou ejekčnou frakciou (≤ 40 %; HFrEF) a diabetom 2. typu (DM2), kde iba 40 % pacientov malo kardiovaskulárne ochorenie (KVO) v anamnéze, zatiaľ čo väčšina zaradených pacientov mala „iba“ viacpočetné rizikové faktory KVO. Aj v tejto menej rizikovej populácii pacientov s HFrEF došlo po podaní dapagliflozínu k štatisticky významnému 17 % zníženiu kardiovaskulárnej mortality alebo hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie. A ako potvrdila následná štúdia DAPA-HF, porovnateľnú účinnosť dapagliflozín preukázal aj u pacientov s HFrEF bez diabetu.

U pacientov s HFrEF patria gliflozíny k základným pilierom liečby

Pripomeňme, že štúdia DAPA-HF preukázala aj mortalitný benefit dapagliflozínu a veľmi rýchly nástup tohto účinku. Štatisticky významné zníženie primárneho cieľa (riziko KV úmrtia a zhoršenie pre srdcové zlyhávanie) po podaní dapagliflozínu v porovnaní s placebom totiž nastalo už 28. deň od začiatku štúdie. Aj na základe týchto výsledkov autori ESC guidelines 2021 zaradili gliflozíny medzi základné lieky chronického srdcového zlyhávania s redukovanou ejekčnou frakciou. Podľa aktuálneho odporúčania by teda všetci pacienti s HFrEF mali byť liečení blokátormi RAAS (inhibítory ACE alebo ARNI), betablokátormi, antagonistami mineralokortikoidných receptorov (MRA) a inhibítormi SGLT2 (dapagliflozínom alebo empagliflozínom).

Na rozdiel od skupiny chorých s HFrEF trochu menej optimistická situácia panovala vo farmakoterapii pacientov s mierne redukovanou (41 – 49 %; HFmrEF) a najmä so zachovanou ejekčnou frakciou (≥ 50 %; HFpEF). Až do roku 2021 žiadna liečba HFpEF nedokázala ovplyvniť morbiditu a mortalitu chorých s týmto syndrómom. Vo farmakoterapii sa u nich používala empirická liečba diuretikami na odstránenie opuchov a dýchavičnosti, adekvátna terapia hypertenzie a ischémie a kontrola rytmu alebo tepovej frekvencie u pacientov s fibriláciou predsiení.

Účinnosť inhibítorov SGLT2 potvrdená bez ohľadu na LVEF

V roku 2021 boli zverejnené výsledky štúdie EMPEROR-Preserved, ktoré bez ohľadu na prítomnosť cukrovky potvrdili účinnosť empagliflozínu u pacientov so srdcovým zlyhávaním a ejekčnou frakciou ľavej komory (LVEF) vyššou ako 40 %. V minulom roku bola v tejto skupine pacientov potvrdená účinnosť aj pre dapagliflozín. Preukázala to štúdia DELIVER, doteraz najväčšia a najrozsiahlejšia štúdia s chorými so srdcovým zlyhávaním s LVEF > 40 %. Viac ako 6 200 pacientov s HFmrEF a HFpEF, s diabetom 2. typu (44 %) alebo bez neho, bolo v tejto štúdii randomizovaných na podanie 10 mg dapagliflozínu raz denne na obvyklú liečbu alebo na podanie placeba. Väčšina účastníkov štúdie mala funkčnú triedu NYHA II s priemernou ejekčnou frakciou 54 %. Zastúpenie mužov bolo mierne vyššie (ženy tvorili 44 % celkového súboru), 78 % chorých bolo obéznych alebo malo nadváhu a 55 % nemalo pri vstupe do štúdie DM2.

Išlo o pomerne rizikovú populáciu, pretože medián NT-proBNP bol 1 011 pg/ml a polovica účastníkov štúdie mala významné zníženie funkcie obličiek s eGFR < 60 ml/min/1,73 m². Štúdia zahrnula do sledovania aj 18 % pacientov s tzv. zlepšenou funkciou s predchádzajúcou LVEF < 40 %. Stredná doba sledovania bola 2,3 roka a primárnym cieľovým ukazovateľom bolo KV úmrtie a zhoršenie HF definované ako neplánovaná hospitalizácia pre HF alebo urgentná návšteva lekára pre HF. Účinok dapagliflozínu sa hodnotil zvlášť aj u pacientov s LVEF < 60 %.

Podávanie dapagliflozínu viedlo v štúdii DELIVER k štatisticky významnému 18 % zníženiu primárneho cieľa (p = 0,000 8). Pozitívny efekt liečby dapagliflozínom bol jednoznačný a výsledky vyšli konzistentne aj v ďalších preddefinovaných podskupinách vrátane pacientov s diabetom alebo bez neho. Štúdia DELIVER tak obohacuje naše poznatky o účinnosti liečby dapagliflozínom v ďalších dvoch skupinách pacientov so srdcovým zlyhávaním (HFmrEF a HFpEF). Spoločná analýza štúdií DELIVER a DAPA-HF potvrdila, že liečba dapagliflozínom je u pacientov so srdcovým zlyhávaním prínosná bez ohľadu na veľkosť ejekčnej frakcie. Okrem významného ovplyvnenia primárneho cieľa znížil dapagliflozín, bez ohľadu na LVEF, tak riziko úmrtia z kardiovaskulárnych príčin o 14 % (p = 0,01), ako aj celkovú mortalitu o 10 % (p = 0,03). Redukoval tiež počet prvých hospitalizácií pre HF (o 26 %, p < 0,001) aj celkový počet hospitalizácií pre HF (o 29 %, p < 0,001).

Aké posuny možno očakávať v liečbe HFmrEF a HFpEF?

V tomto roku bude zverejnený update ESC guidelines pre diagnostiku a liečbu akútneho a chronického srdcového zlyhávania (2021), od ktorého sa očakáva, že na základe výsledkov štúdie DELIVER a EMPEROR-Preserved budú inhibítory SGLT2 (dapagliflozín a empagliflozín) jednoznačne odporúčané nielen v rámci farmakológie pacientov s HFrEF, ale aj s HFmrEF aj HFpEF. U chorých s LVEF 41 – 49 % by sa tak po novom mali podávať všetky 4 základné skupiny liekov ako pri HFrEF vrátane inhibítorov SGLT2, avšak v kategórii HFpEF sú to iba gliflozíny, ktoré ponúkajú benefity v podobe zníženia rizika KV úmrtia a zhoršenia HF, a dokážu tak ovplyvniť priebeh srdcového zlyhávania. K nim bude ešte odporučená empirická liečba diuretikami pri retencii tekutín a ďalšie terapie podľa etiológie a komorbidít.

V akom poradí by sa mali základné skupiny liekov pri HFrEF podávať, update guidelines pravdepodobne určovať nebude, avšak podľa výsledkov vykonaných štúdií sa zdá, že gliflozíny a MRA sú pri začatí liečby najlepšie tolerované, pretože tak dramaticky neznižujú krvný tlak. To by mohlo byť pri rozhodovaní o podaní iniciálnej liečby významné, pretože je známe, že úroveň krvného tlaku a funkcie obličiek sú dva hlavné faktory limitujúce liečbu srdcového zlyhávania.

Praktické aspekty liečby gliflozínmi – pohľad kardiológa

Aj keď inhibítory SGLT2 majú u pacientov s DM2 významný kardioprotektívny (prevencia KVO, najmä fatálnych KV príhod, prevencia vzniku HF a hospitalizácia pre HF) a nefroprotektívny efekt, kardiológovia môžu diabetikom gliflozíny predpisovať iba v kardiologickej indikácii. V rámci primárnej prevencie KVO ich môžu predpísať iba diabetológovia a internisti, ak splnia úhradové podmienky diabetologickej indikácie (hodnotu glykovaného hemoglobínu vyššiu ako 60 mmol/mol).

V súčasnosti sú gliflozíny z kardiologickej indikácie hradené (ale môžu ich predpisovať aj internisti) vo farmakoterapii srdcového zlyhávania s redukovanou ejekčnou frakciou, kde patria medzi základné piliere liečby spolu s blokátormi RAAS, betablokátormi a MRA. Okrem toho majú gliflozíny schválenú indikáciu aj pre terapiu HFmrEF a HFpEF, pričom u pacientov s HFpEF sú gliflozíny jediné lieky, ktoré dokážu ovplyvniť priebeh srdcového zlyhávania (tzv. disease-modifying drugs). Z toho vyplýva, že liečba srdcového zlyhávania gliflozínmi sa v súčasnosti už neriadi úrovňou ejekčnej frakcie, pretože existuje dostatok vedeckých dôkazov na to, že podanie dapagliflozínu a empagliflozínu prináša pacientom so srdcovým zlyhávaním benefit bez ohľadu na hodnotu ejekčnej frakcie. Z praktického hľadiska treba myslieť na to, že pri podaní gliflozínov najmä u starších chorých, ktorí menej pijú, je väčšinou vhodné upraviť dávky kľučkových diuretík, aby sa znížilo riziko hypovolémie.

U pacientov, ktorí majú srdcové zlyhávanie a súčasne významné zníženie funkcie obličiek, by mal preskripciu gliflozínu iniciovať špecialista, ktorý sa s týmto pacientom stretne ako prvý. Vzhľadom na to, že nefrológov je menej a často liečia až chorých s pokročilou renálnou insuficienciou, v praxi bude u týchto pacientov iniciovať liečbu gliflozínmi väčšinou kardiológ.

Redakčne spracované zo správy, ktorú na XXXI. výročnom zjazde Českej kardiologickej spoločnosti predniesol: 
prof. MUDr. Filip Málek, Ph.D., MBA 
Kardiologické oddelenie Nemocnice Na Homolce v Prahe