Ponúkajú gliflozíny ďalšie efekty – menej fibrilácií predsiení?

V posledných rokoch sa inhibítory SGLT2 (SGLT2i, gliflozíny) dostali do centra záujmu širokej odbornej verejnosti. Hoci boli pôvodne vyvinuté a schválené na liečbu diabetu 2. typu, dnes už výsledky rozsiahlych klinických štúdií jasne potvrdili, že ich kardiovaskulárne prínosy idú ďaleko za hranice samotnej glykemickej kontroly.

Do popredia záujmu sa dostávajú najmä kardiorenálne účinky gliflozínov. Experimentálne dáta aj výsledky randomizovaných klinických štúdií však dokladajú, že okrem toho majú aj antiarytmické účinky, resp. schopnosť modulovať riziko FP a ovplyvňovať poruchy vedenia v myokarde. Táto ich novo opísaná rola má zásadný význam pre komplexný manažment nielen diabetikov 2. typu, ale aj pre pacientov bez diabetu a so srdcovým zlyhávaním (HF).

Začarovaný kruh HF a FP

Fibrilácia predsiení je najčastejšou arytmiou v praxi. Vyskytuje sa približne u tretiny chorých so srdcovým zlyhávaním so zníženou ejekčnou frakciou (HFrEF) a jej prevalencia je ešte vyššia pri fenotype so zachovanou ejekčnou frakciou (HFpEF), ktorý dominuje vo vyššom veku. U týchto chorých môže prevalencia FP dosahovať 40 – 60 %. V kontexte srdcového zlyhávania však nie je FP náhodným sprievodným javom, ale odrazom pokročilej štrukturálnej a elektrickej remodelácie komôr a predsiení myokardu, podmienenej chronickým tlakovo-objemovým preťažením, neurohumorálnou aktiváciou a zápalovými mechanizmami.

Z patofyziologického hľadiska vytvára kombinácia srdcového zlyhávania a fibrilácie predsiení začarovaný kruh, keď srdcové zlyhávanie predisponuje k vzniku arytmie a fibrilácia predsiení následne ďalej zhoršuje hemodynamiku. Strata predsieňovej kontrakcie, nepravidelná a často rýchla komorová odpoveď a skrátenie diastoly vedú k poklesu srdcového výdaja, vzostupu plniacich tlakov a akcentácii kongescie. Klinicky sa to prejavuje zhoršením dýchavičnosti, zníženou toleranciou námahy, častejšími dekompenzáciami a vyššou potrebou hospitalizácií. Súčasne sa významne zvyšuje riziko tromboembolických komplikácií, najmä ischemickej cievnej mozgovej príhody, čo ďalej prispieva k vysokej morbidite a mortalite tejto skupiny chorých.

Antiarytmické pôsobenie SGLT2i

Prítomnosť fibrilácie predsiení u pacienta so srdcovým zlyhávaním tak predstavuje jasný prognostický „red flag“ a mala by viesť k revízii terapeutickej stratégie s cieľom nielen optimalizovať kontrolu frekvencie či rytmu a zaistiť adekvátnu antikoaguláciu, ale aj aktívne ovplyvniť samotný arytmogénny substrát. V tomto kontexte získava väčší význam moderná, na prognózu zameraná farmakoterapia srdcového zlyhávania, ktorej súčasťou sú aj inhibítory SGLT2. Narastajúce dôkazy o ich potenciálnych antiarytmických účinkoch vrátane zníženia incidencie fibrilácie predsiení otvárajú novú perspektívu, v ktorej gliflozíny nepredstavujú iba lieky na zlepšenie symptómov a prežitia pri srdcovom zlyhávaní, ale aj nádejný nástroj na moduláciu arytmického rizika v tejto vysoko ohrozenej populácii.

Antiarytmické pôsobenie gliflozínov je multifaktoriálne a zasahuje do niekoľkých kľúčových dejov v kardiomyocyte, ktoré sa podieľajú na vzniku a udržiavaní fibrilácie predsiení. Na úrovni iónovej homeostázy pomáhajú SGLT2i upravovať vnútrobunkové prostredie tak, aby sa v bunke nehromadili nadbytočné ióny sodíka a vápnika. Tým sa znižuje tendencia buniek vytvárať abnormálne elektrické výboje mimo fyziologického rytmu, ktoré predstavujú základný mechanizmus vzniku srdcových arytmií. Súčasne sa mierne zvyšuje hladina horčíka, ktorý je dôležitým kofaktorom pre správnu funkciu iónovej pumpy Na⁺/K⁺-ATPázy a všeobecne tlmí nadmernú dráždivosť myokardu. Výsledkom je stabilnejšia elektrická aktivita predsiení a nižšie riziko vzniku fibrilácie.

Arytmogénne účinky podporené dátami

Dáta o antiarytmických vlastnostiach dapagliflozínu a ďalších gliflozínov pochádzajú predovšetkým z veľkých kardiovaskulárnych štúdií a následných post hoc analýz, ktoré hodnotili výskyt fibrilácie a flutteru predsiení ako vopred definované alebo exploratórne sekundárne ukazovatele.

Kľúčové dôkazy o antiarytmických vlastnostiach priniesla už štúdia DECLARE-TIMI 58. Post hoc analýza dát od 17 160 pacientov s diabetom mellitom 2. typu (s aterosklerotickou kardiovaskulárnou chorobou alebo rizikovými faktormi) ukázala, že dapagliflozín znížil riziko fibrilácie predsiení alebo atriálneho flutteru o 19 % (HR = 0,81 [95 % CI 0,68 – 0,95]; p = 0,009). Táto redukcia bola konzistentná bez ohľadu na to, či pacienti už mali fibriláciu predsiení v anamnéze, alebo nie. Dapagliflozín tiež znížil celkový počet epizód fibrilácie predsiení a flutteru o 23 % (IRR = 0,77 [95 % CI 0,64 – 0,92]; p = 0,005), čo potvrdzuje, že liečba nielen predchádza vzniku arytmie, ale znižuje tiež jej recidívu u už postihnutých pacientov. Zároveň je podstatné dodať, že menovaná klinická štúdia sledovala kardiovaskulárnu bezpečnosť dapagliflozínu, ako antidiabetika a tieto výsledky nemali za následok rozšírenie indikácie.

Efekt dapagliflozínu bol konzistentný vo všetkých podskupinách a nezávislý od prínosov v oblasti srdcového zlyhávania (už skôr preukázané zníženie rizika hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie o približne 27 %), čo podporuje interpretáciu, že dapagliflozín ovplyvňuje tak hemodynamické, ako aj arytmogénne determinanty kardiovaskulárneho rizika. Autori post hoc analýzy upozornili, že redukcia novovzniknutej fibrilácie predsiení sa objavila relatívne skoro počas sledovania a bola zrejmá aj u chorých bez preexistujúceho srdcového zlyhávania, čo naznačuje primárne preventívny potenciál dapagliflozínu v oblasti predsieňových arytmií.

Ako dapagliflozín ovplyvnil FP pri HFrEF

V štúdii DAPA-HF, ktorá zahŕňala približne 4 700 pacientov so srdcovým zlyhávaním so zníženou ejekčnou frakciou bez ohľadu na prítomnosť diabetu, bol primárnym cieľom kombinovaný ukazovateľ kardiovaskulárnej smrti či hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie, napriek tomu bol v rámci vopred plánovaných a následných analýz hodnotený aj výskyt fibrilácie a flutteru predsiení. Štúdia DAPA-HF mala za následok rozšírenie indikácie dapagliflozínu pre pacientov s HFrEF.

Dapagliflozín znížil primárny kombinovaný cieľ (zhoršenie srdcového zlyhávania alebo úmrtie z kardiovaskulárnych príčin) o 26 % v podobnej miere u pacientov s fibriláciou predsiení aj bez nej. U chorých s už prítomnou fibriláciou predsiení nedošlo pri liečbe dapagliflozínom k progresii FP ani k zvýšeniu rizika komorových arytmií, signifikantne však neznížil riziko novovzniknutej fibrilácie predsiení, naznačený bol iba trend k numerickému zníženiu incidencie novovzniknutej FP u pacientov liečených dapagliflozínom.

Je však možné, že významnejší rozdiel oproti placebu nebol zistený kvôli nízkej štatistickej sile v dôsledku malého počtu epizód incidencie fibrilácie predsiení a relatívne krátkeho času sledovania 18,2 mesiaca. Pripomeňme, že v štúdii DECLARE-TIMI 58 bolo takmer 5× viac príhod fibrilácie predsiení a sledovanie prebiehalo 4 roky. Pritom platí, že novovzniknutá FP so sebou nesie vysoké riziko nežiaducich výsledkov vrátane hospitalizácie a úmrtia pre srdcové zlyhávanie (v štúdii DAPA-HF to bolo 5× – 6× vyššie riziko nefatálnych a fatálnych výsledkov) v porovnaní s pacientmi bez incidencie FP. Napriek tomu dapagliflozín ovplyvnil primárny cieľ štúdie DAPA-HF obdobne bez ohľadu na prítomnosť FP. To posilňuje predstavu, že dapagliflozín nezhoršuje arytmické prostredie ani u vysokorizikových chorých a že zlepšenie hemodynamiky a remodelácie myokardu môže prispievať k určitej stabilizácii predsieňového rytmu.

Ovplyvnenie FP pri zachovanej ejekčnej frakcii

Štúdia DELIVER, zameraná na pacientov so srdcovým zlyhávaním so zachovanou alebo len ľahko zníženou ejekčnou frakciou (HFpEF/HFmrEF), zaradila viac ako 6 000 predovšetkým starších chorých, u ktorých bola fibrilácia predsiení veľmi častou komorbiditou. Akúkoľvek formu FP malo 56,7 % pacientov (43,3 % účastníkov štúdie bolo bez FP, 18,0 % malo paroxyzmálnu FP a 38,7 % trpelo perzistentnou/permanentnou FP).

Štúdia potvrdila, že dapagliflozín prináša významný benefit u pacientov HFpEF alebo HFmrEF, a to v celom širokom spektre chorých typických pre ambulantnú prax. Dapagliflozín signifikantne znížil riziko KV úmrtia a zhoršenia HF konzistentne vo všetkých podskupinách definovaných vekom, hodnotou ejekčnej frakcie, prítomnosťou či neprítomnosťou diabetu aj predchádzajúcou kardiovaskulárnou anamnézou. Analýza ďalej ukázala, že prítomnosť fibrilácie predsiení jednoznačne zhoršovala prognózu chorých, napriek tomu nemodifikovala relatívny prínos liečby dapagliflozínom.

Dapagliflozín teda znižoval riziko primárneho kombinovaného endpointu u chorých v sínusovom rytme aj u pacientov s fibriláciou predsiení v obdobnej relatívnej miere bez toho, aby zvyšoval arytmickú záťaž alebo bol spojený s bezpečnostnými signálmi v tejto vysokorizikovej podskupine. Aj keď mali pacienti s FP absolútne riziko zhoršenia HF aj KV mortality vyššie, absolútna redukcia rizika pri liečbe dapagliflozínom u nich bola výraznejšia, a preto dapagliflozín vykazoval obdobné relatívne ovplyvnenie primárneho cieľa bez ohľadu na prítomnosť FP.

Konkrétne u pacientov bez FP bol pomer rizík (HR) 0,89 (95 % CI: 0,74 – 1,08), u osôb s akoukoľvek FP bol HR 0,78 (95 % CI: 0,67 – 0,90), u chorých s paroxyzmálnou FP bol HR 0,75 (95 % CI: 0,58 – 0,97) a v prípade perzistentnej/permanentnej FP bol HR 0,79. Z toho vyplýva, že fibrilácia predsiení by nemala byť dôvodom na váhanie s nasadením dapagliflozínu; naopak, často ide o pacientov s najvyšším absolútnym prínosom z tejto liečby. Dapagliflozín u pacientov s HFpEF/HFmrEF prispieva k stabilizácii klinického stavu a redukcii dekompenzácie HF bez ohľadu na rytmus, a to prostredníctvom zlepšenia hemodynamiky, zníženia kongescie a priaznivej modulácie kardiálneho substrátu.

Vplyv na FP potvrdzuje aj metaanalýza

Vplyvom gliflozínov na riziko vzniku arytmií či náhlej srdcovej smrti (SCD – sudden cardiac death) sa zaoberala aj metaanalýza 38 randomizovaných kontrolovaných štúdií, publikovaná tento rok v JACC: Advances. Zahŕňala dáta od viac ako 88 000 pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom, diabetom 2. typu a srdcovým zlyhávaním z veľkých randomizovaných štúdií s dapagliflozínom, empagliflozínom, kanagliflozínom a ďalšími molekulami a preukázala štatisticky významné zníženie rizika novovzniknutej fibrilácie predsiení alebo flutteru predsiení u pacientov liečených inhibítormi SGLT2 v porovnaní s placebom (OR = 0,85 [95 % CI 0,75 – 0,980]; p = 0,02). Okrem toho potvrdila aj štatisticky významnú redukciu rizika SCD, kde OR predstavoval 0,72 (95 % CI 0,55 – 0,94; p = 0,02). Riziko ventrikulárnej arytmie a srdcového zastavenia však bolo v oboch skupinách pacientov porovnateľné.

Hoci staršie metaanalýzy nepreukázali, že by terapia SGLT2i bola spojená s nižším rizikom náhlej srdcovej smrti (SCD) alebo fibrilácie predsiení, recentná metaanalýza zahŕňa značný súbor nových dôkazov odvodených od novších randomizovaných štúdií, ako sú DELIVER, EMPEROR PRESERVED, DAPA-CKD a EMPEROR-REDUCED. Podľa autorov priaznivé účinky SGLT2i na výskyt predsieňových arytmií a náhlej srdcovej smrti môžu byť pripisované schopnosti SGLT2i modulovať ventrikulárnu remodeláciu, znižovať sympatikovú aktivitu, potláčať oxidačný stres a zápal a zlepšovať renálnu funkciu.

Dosahy do praxe

Post hoc analýza štúdie DECLARE-TIMI 58 a analýzy výskytu fibrilácie a flutteru predsiení v štúdiách DAPA-HF a DELIVER tak podporujú predstavu, že gliflozíny okrem svojich kardiorenometabolických účinkov poskytujú nepriamu ochranu aj proti arytmiám zmierňovaním rizika fibrilácie predsiení a zachovaním myokardiálnej funkcie. Gliflozíny tak možno vnímať nielen ako lieky zlepšujúce prognózu pri srdcovom zlyhávaní a diabete, ale aj ako nástroje, ktoré by mohli znížiť arytmické riziko prostredníctvom komplexnej modulácie kardiovaskulárneho prostredia. Pre kardiológov to znamená, že včasné zaradenie SGLT2i do liečby vhodných pacientov môže priniesť dvojaký benefit – stabilizáciu srdcového zlyhávania a súčasne zníženie pravdepodobnosti vzniku či progresie fibrilácie predsiení. Zároveň je potrebné dodať, že gliflozíny nedisponujú indikáciou na liečbu FP, ide o pleiotropné účinky pozorované a zaznamenané počas randomizovaných klinických štúdií.

(red)