Akým mechanizmom dapagliflozín zlepšuje funkciu myokardu pri HFpEF?

Nedávno prezentované údaje z randomizovaných klinických štúdií potvrdili, že terapia inhibítormi SGLT2 viedla u jedincov so srdcovým zlyhávaním so zachovanou ejekčnou frakciou (HFpEF; EF LK ≥ 50 %) k redukcii rizika hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie a kardiovaskulárne kvality. „O mechanizmoch kardiovaskulárneho benefitu gliflozínov, ktoré boli pôvodne vyvinuté na liečbu cukrovky 2. typu, sa však stále diskutuje. Je pritom známe, že základným a naozaj zásadným patofyziologickým rysom HFpEF je abnormálna hemodynamika, teda elevácia plniacich tlakov ľavého srdca v pokoji a najmä pri záťaži, čo zhoršuje klinický stav a zvyšuje riziko komplikácií,“ pripomenul B. Borlaug. „V našej malej štúdii sme sa preto rozhodli otestovať hypotézu, že podávanie dapagliflozínu počas 24 týždňov zníži pokojový a záťažový pľúcny kapilárny tlak v zaklinení – PCWP, ktorý odráža plnenie ľavého srdca.“

Dizajn štúdie CAMEO-DAPA

Do randomizovaného, dvojito zaslepeného klinického hodnotenia fázy II CAMEO-DAPA bolo zaradených 43 pacientov (priemerný vek 67 rokov, dve tretiny tvorili ženy) s HFpEF, ktorí mali symptómy srdcového zlyhávania triedy NYHA 2 – 3 a zvýšený PCWP (≥ 25), pričom 38 z nich nakoniec bolo liečených dapagliflozínom v dávke 10 mg raz denne alebo placebom. Medzi vylučovacie kritériá patrili diabetes 1. typu, kardiomyopatia, perikardiálne ochorenie alebo iné príčiny dýchavičnosti. Primárnym cieľom bola zmena PCWP, meraného v pokoji a pri maximálnej záťaži, v 24. týždni oproti východiskovej hodnote. Medzi kľúčové sekundárne ciele patrila zmena pokojového/záťažového tlaku v pravej sieni (RA) a stredného tlaku v pľúcnej tepne (PA), objemu plazmy, krvi, červených krviniek a telesnej hmotnosti.

Výsledky po 24 týždňoch liečby dapagliflozínom

„Pri vstupe do štúdie dosiahla priemerná hodnota PCWP, meraného pomocou invazívneho kardiopulmonálneho záťažového testu, 16 mm Hg v pokoji a 33 mm Hg pri maximálnej záťaži. Po pol roku liečby dapagliflozínom došlo v porovnaní s placebom k štatisticky významnému poklesu tohto tlaku, pričom absolútny rozdiel bol − 3,5, respektíve − 6,1 mm Hg,“ konštatoval B. Borlaug s tým, že hoci dapagliflozín neovplyvnil zmenu pokojového tlaku v pravej sieni ani pľúcnici, v prípade záťaže bol priemerný tlak nižší o 4,2 mm Hg (p = 0,01), respektíve o 5,9 mm Hg (p = 0,022). Oproti kontrolnej skupine priniesla terapia inhibítorom SGLT2 tiež výraznejšiu redukciu telesnej hmotnosti, konkrétne o 3,5 kg (p = 0,006), a zníženie objemu plazmy, konkrétne o 258 ml (p = 0,015); v celkovom objeme krvi alebo v objeme červených krviniek rozdiel medzi oboma ramenami zaznamenaný nebol. „Zaujímavé je, že pokles PCWP v pokoji aj v záťaži silne koreloval s poklesom hmotnosti,“ poznamenal B. Borlaug. „Sme teda presvedčení, že naše výsledky prinášajú nový pohľad na gliflozíny a ich kardiovaskulárne výhody u pacientov s HFpEF.“

Inhibítory SGLT2 ponúkajú viac než len diuretický účinok

Prof. Maya Guglinová, MD, PhD, Indiana University Health v USA, predsedníčka ACC Heart Failure and Transplant Council, v komentári pre server TCTMD.com uviedla, že výsledky štúdie CAMEO-DAPA sú „veľmi, veľmi očakávané a veľmi intuitívne“. Pretože inhibítory SGLT2 sú efektívne bez ohľadu na hodnotu ejekčnej frakcie ľavej komory, znamená to podľa nej, že existuje kritická väzba v patogenéze medzi srdcovým zlyhávaním so zachovanou a redukovanou ejekčnou frakciou. Spoločným rysom je kongescia, ktorá je asociovaná s nárastom tlakov v srdcových komorách. „Zvýšením koncentrácie glukózy v moči, a tým aj jej osmotického tlaku, uľahčujú gliflozíny ‚odvodnenie‘ organizmu. Fungujú preto ako osmotické diuretiká. A dobre vieme, že čokoľvek, čo má diuretické účinky, znižuje kongesciu. A čokoľvek, čo znižuje kongesciu, je prospešné pre srdcové zlyhávanie,“ zdôraznila M. Guglinová s tým, že by jej „nikdy nenapadlo, že toto je primárny mechanizmus pôsobenia inhibítorov SGLT2. Spomínaná štúdia však krásne ukazuje, že hemodynamicky fungujú ako diuretiká a redukujú prekrvenie“.

Počas panelovej diskusie však B. Borlaug upozornil, že pravdepodobne ide o viac ako „len“ diuretický účinok gliflozínov, pričom poznamenal, že pokles PCWP bol tesnejšie spojený s redukciou telesnej hmotnosti skôr než s objemom plazmy. Naznačil tak aj možné ovplyvnenie žilovej kapacity, zlepšenie diastolickej funkcie myokardu či systolickej rezervy. „Hádam, že pravdepodobne ide o kombináciu mnohých rôznych maličkostí, ktoré sa sčítajú a v konečnom dôsledku vedú k 20- až 25-percentnému poklesu plniacich tlakov ľavého srdca pri liečbe dapagliflozínom,“ uzavrel.

(red)

Zdroje: 
1. https://www.tctmd.com/news/how-dapagliflozin-works-hfpef-some-clues-cameo-dapa 
2. https://clinicaltrialresults.org/dr-barry-borlaug-and-dr-c-michael-gibson-discuss-cameo-dapa-trial-evaluation-of-the-mechanism-of-benefit-for-dapagliflozin-in-heart-failure-with-preserved-ejection-fraction-an-invasive-hemodynam/