San Antonio potvrdilo: CDK4/6i stále zůstávají tahounem léčby MBC

Inhibitory cyklin dependentní kinázy 4 a 6 (CDK4/6i) palbociklib (PAL), ribociklib (RIB) a abemaciklib (ABE) již svou efektivitu prokázaly v mnoha analýzách a právem se zařadily k základním léčivům používaným v terapii HR+/HER2– metastatického karcinomu prsu (MBC). Je některý z nich „lepší“ než ostatní? Zatímco data týkající se doby do progrese (PFS) vycházela pro všechny CDK4/6i srovnatelně, prvotní výsledky celkového přežití (OS) naznačovaly jisté odlišnosti. Je třeba se znepokojovat? Dosud neexistuje žádná studie, která by PAL, RIB a ABE porovnávala přímo, a přestože srovnání napříč studiemi může vypadat lákavě, je zatíženo mnoha chybami. V každé z registračních studií jde o trochu jinou populaci pacientek a odlišný design.

Data z reálné praxe potvrzují, že všechny CDK4/6i mají srovnatelnou účinnost

Pro skutečné srovnání efektivity CDK4/6i a jejich vlivu na délku OS je třeba sáhnout pro data z reálné praxe (RWD). Retrospektivní otevřená kohortová studie použila k analýze rwOS záznamy z databází Flatiron a Tempus. Zařazené pacientky měly HR+/HER2– MBC léčené prvoliniovou kombinací CDK4/6i + endokrinní terapie (ET), a to v období 1. ledna 2016 až 30. dubna 2023 (Flatiron) nebo 31. prosince 2022 (Tempus). Pacientky byly sledovány od začátku léčby do smrti nebo do poslední známé aktivity. Medián rwOS byl pro každý z CDK4/6i odhadnut pomocí metodologie dle Kaplana-Meiera. Z databáze Flatiron byla vybrána data 4 567 pacientek (z toho 3 504 léčených PAL, 575 ABE a 488 RIB), z databáze Tempus celkem 612 pacientek (494 s PAL, 65 s ABE a 53 s RIB).

Jaké byly výsledky? Medián rwOS pacientek z databáze Flatiron, které byly léčeny PAL, činil 43,8 měsíce. U pacientek léčených ABE šlo o 43,2 měsíce a u pacientek s RIB o 44,2 měsíce – tedy zcela nesignifikantní rozdíl. Tato zjištění potvrdila i analýza dat z databáze Tempus. Jednotlivé CDK4/6i jsou tedy stran účinnosti zaměnitelné, volba konkrétního léčiva je na rozhodnutí lékaře, ale je třeba se orientovat například podle spektra nežádoucích účinků (NÚ), které se mezi jednotlivými léky skutečně liší.

PalomAGE ukazuje, že PAL lze bezpečně využít i ve vyšším věku

Velmi zajímavé výsledky přinesla také francouzská prospektivní observační RWD studie s názvem PalomAGE, která sledovala efektivitu a bezpečnost PAL v léčbě pacientek s HR+/HER2– MBC starších 70 let. Pacientky vyššího věku nad 70 let totiž v Evropě tvoří asi 40 % nově diagnostikovaných, tedy poměrně vysoké číslo. PalomAGE se nezaměřovala jen na efektivitu, ale také na sociodemografické charakteristiky, riziko frailty syndromu a kvalitu života zapojených pacientek.

Mezi říjnem 2018 a prosincem 2020 bylo do studie zařazeno 816 pacientek s mediánem věku 78 let. Celkem 44,4 % pacientek bylo starších 80 let, skóre ECOG nad 2 bylo popsáno u 17,5 % a 41,7 % mělo viscerální metastázy. Počáteční dávka PAL činila u 80,6 % pacientek 125 mg a typicky (v 93,2 %) se kombinovala s aromatázovým inhibitorem (AI). Nemocné, které zahajovaly PAL na redukovaných dávkách 100 mg nebo 75 mg, byly starší, s vyšším ECOG a horšími výsledky geriatrických skórovacích systémů.

Medián follow-upu činil 25,2 měsíce. Po 18 měsících 41,4 % pacientek ukončilo léčbu, důvody byly progrese nemoci (20,7 %), toxicita (7,3 %) a úmrtí (4,7 %). Medián doby do selhání léčby (TTF) dosáhl délky 23,0 měsíce a PFS 30,4 měsíce. PalomAGE potvrdila, že použití PAL + ET je efektivní a bezpečné i u pacientek vyššího věku. Délka mediánu PFS odpovídala výsledkům dalších studií, klinických i RWD.

PAL u pacientek s HR+/HER2+ MBC významně prodloužil PFS

Jiný pohled na léčbu pomocí CDK4/6i přináší studie PATINA. Tato randomizovaná open-label studie fáze III zkoumala rozdíl v efektivitě kombinace PAL + anti-HER2 léčiva + ET versus anti-HER2 + ET u 518 pacientek s HR+/HER2+ MBC po indukční léčbě. Z preklinických studií se totiž zdálo, že inhibice CDK4/6 by mohla působit jako prevence endokrinní rezistence. Do studie PATINA byly zařazeny pacientky s HR+/HER2+ MBC po 6–8 cyklech indukční chemoterapie trastuzumabem a petuzumabem (HP) nebo trastuzumabem (H) bez známek progrese. Následně byly randomizovány k léčbě PAL + HP/H + ET nebo HP/H + ET. Z ET byly používány AI nebo fulvestrant (FUL), u premenopauzálních pacientek též ovariální suprese.

Primárním endpointem bylo PFS, dále celková míra odpovědi (ORR) a bezpečnost. Po 53 měsících follow-upu bylo zcela zřejmé, že PAL signifikantně prodlužuje PFS – jeho délka v rameni s PAL činila 44,3 měsíce, zatímco v kontrolním rameni šlo o 29,1 měsíce. Zlepšeno bylo i ORR (29,2 % vs 22,2 %). PAL také opět potvrdil svou vysokou bezpečnost. Nejčastější NÚ představovala neutropenie, únava, stomatitidy a průjmy, většina z těchto potíží však nedosáhla vyšší závažnosti než 2. Incidence NÚ grade 4 byla v obou ramenech studie srovnatelná. Studie PATINA jednoznačně prokázala, že léčba pacientek s HR+/HER2+ MBC pomocí PAL má smysl a je spojena s významným prodloužením PFS a příznivým bezpečnostním profilem.

(red)