GLP-1 RA a těhotenství: kdy pomáhají a kdy už začíná riziko?

Žena s diabetem a obezitou při léčbě agonisty receptoru GLP-1 výrazně zhubne, zlepší se její kompenzace a začne uvažovat o dítěti. Jiná zjistí těhotenství několik dní po posledním podání agonisty receptoru GLP-1. Třetí by chtěla účinnou inkretinovou léčbu obnovit brzy po porodu, ale stále kojí. Přestože agonisty receptoru GLP-1 užívá stále více žen v reprodukčním věku, spolehlivých údajů pro rozhodování o terapii při plánování těhotenství, v těhotenství a během kojení je zatím málo.

Právě tuto mezeru se snaží vyplnit konsenzus věnovaný podávání agonistů receptoru pro GLP-1 před početím, v těhotenství a po porodu, který byl prezentován na letošním kongresu EASD a současně publikován v časopise Lancet Obstetrics, Gynaecology & Women’s Health. Kombinuje systematický přehled a metaanalýzu s expertním pohledem skupiny odborníků na situace, s nimiž se diabetologové, obezitologové a gynekologové-porodníci již nyní běžně setkávají.

Přínos před početím není automatický

S rostoucí popularitou agonistů receptoru GLP-1 rychle narůstá počet žen ve fertilním věku léčených semaglutidem, liraglutidem, dulaglutidem nebo duálním agonistou GIP/GLP-1 tirzepatidem. Před plánovanou graviditou může tato léčba u žen s diabetem a obezitou pomoci zlepšit dva důležité ovlivnitelné rizikové faktory: hyperglykemii a nadměrnou hmotnost. Experti proto podporují její využití v prekoncepční metabolické přípravě, současně však upozorňují, že zatím není přímo prokázáno, zda tato léčba snižuje riziko komplikací v následném těhotenství a u novorozence.

Rozdíl je podstatný. Pokles HbA_1c a hmotnosti představují žádoucí výsledky, samy o sobě však nedokazují nižší výskyt preeklampsie, předčasných porodů nebo neonatálních komplikací. Dostupné studie navíc neprokázaly jednoznačné snížení rizika budoucího gestačního diabetu po předchozí expozici GLP-1 RA.

Panel expertů proto navrhuje plánovat prekoncepční léčbu agonisty receptoru GLP-1 přibližně na 12–18 měsíců; šest měsíců považuje za nejkratší období, u něhož lze očekávat přínos. Dodejme, že nejde o interval ověřený randomizovanou studií, nýbrž o expertní návrh, který je proto nutné zasadit do individuálního reprodukčního plánu pacientky.

Vysazení nesmí vytvořit léčebné vakuum

Při indikaci léčby agonisty receptoru GLP-1 u ženy ve fertilním věku je třeba vždy zjistit, zda plánuje těhotenství a jakou používá antikoncepci. Konsenzus doporučuje účinnou antikoncepci během léčby a po jejím ukončení ještě po dobu stanovenou pro konkrétní přípravek. U semaglutidu uvádí dvouměsíční odstup před početím, u tirzepatidu jednoměsíční.

Po vysazení inkretinové léčby se může zhoršit glykemie a zvýšit hmotnost, takže žena může vstupovat do těhotenství v horším metabolickém stavu, než jakého dosáhla při léčbě GLP-1 RA. Autoři proto doporučují předem připravit strategii, která riziko obou těchto jevů omezí.

Pro lékaře z toho vyplývá důležitý rozdíl: naplánovat je třeba nejen poslední dávku GLP-1 RA, ale také první týdny po jejím vysazení. U ženy s diabetem musí být zajištěna návazná terapie a sledování glykemie, přičemž základem farmakoterapie diabetu v těhotenství zůstává inzulin.

Časná expozice: důvod k uklidnění

Nejvíce pozornosti přitahují výsledky týkající se vrozených vad. Souhrnná analýza čtyř studií nezachytila zvýšení jejich rizika při expozici GLP-1 RA, která byla zpravidla ukončena v prvním trimestru. Relativní riziko činilo 1,02 při 95% intervalu spolehlivosti, 0,96–1,08.

Pro ženu, která otěhotněla neplánovaně, jde o povzbudivou informaci. Nelze ji však vykládat jako ujištění, že konkrétní těhotenství po expozici GLP-1 RA je bez rizika, ani jako doporučení v této léčbě pokračovat. Většina podkladů pochází z údajů o ženách s diabetem 2. typu (DM2) a vypovídá především o expozici kolem početí a v časné graviditě.

Je třeba dodat, že konsenzus vychází z omezených a různorodých podkladů, protože randomizované studie GLP-1 RA u těhotných žen prakticky chybějí. Vedle studií na zvířatech, které u některých přípravků zachytily nepříznivé účinky na vývoj plodu, jsou k dispozici především observační údaje o případech neúmyslné expozice GLP-1 RA zachycených v registračních studiích, ve farmakovigilančních databázích a těhotenských registrech, dále kazuistiky, retrospektivní kohorty a omezený počet prospektivně sledovaných těhotenství.

Potraty a interrupce nelze sloučit

Opatrnost vyžaduje nález vyššího výskytu kombinovaného ukazatele zahrnujícího spontánní potraty a umělá ukončení těhotenství, pro nějž relativní riziko dosáhlo 1,31 při 95% intervalu spolehlivosti, 1,26–1,35. Výsledek však vycházel téměř výhradně z jedné rozsáhlé studie, která nerozlišovala mezi spontánními potraty a interrupcemi. Nelze jej proto považovat za důkaz, že GLP-1 RA zvyšují riziko spontánního potratu. Zároveň jej ale nelze přehlížet. Dokud nebudou spontánní potraty a umělá ukončení těhotenství vyhodnoceny zvlášť, nelze říci, zda se vyšší riziko týká i spontánních potratů.

Konsenzus proto doporučuje při zjištění gravidity léčbu GLP-1 RA ukončit. Současně je třeba zajistit kontrolu diabetu a individuální posouzení gynekologem-porodníkem. Dosavadní uklidňující údaje o vrozených vadách se nesmějí zaměnit za průkaz bezpečnosti pokračující expozice GLP-1 RA ve druhém či třetím trimestru.

Po porodu rozhoduje také kojení

Poporodní období pak znovu otevírá prostor pro snižování hmotnosti a ovlivnění metabolického rizika, důkazy jsou však podstatně skromnější než u obecné populace s DM2. Jediná randomizovaná studie hodnocená experty zahrnovala 72 žen po gestačním diabetu, které již nejméně tři měsíce nekojily. Liraglutid přidaný k metforminu u nich vedl během 84 týdnů k poklesu hmotnosti přibližně o 7,2 %, zatímco samotná léčba metforminem vedla k redukci hmotnosti o 3,1 %.

Tento výsledek podporuje metabolický potenciál léčby GLP-1 RA, nikoli její automatickou preskripci každé ženě po gestačním diabetu. Zatím není dostatečně prokázáno, zda tento postup skutečně sníží výskyt budoucího DM2 nebo riziko recidivy gestačního diabetu.

Ještě větší nejistota provází kojení. Ve dvou malých farmakokinetických studiích nebyl semaglutid, respektive tirzepatid v mléce kvantifikovatelný, ale nízký přestup léčiva nemůže nahradit klinické údaje posuzující růst, výživu a dlouhodobé zdraví kojeného dítěte.

Sporná hranice expertního doporučení

Konsenzus výslovně uvádí, že údaje nestačí k podpoře používání GLP-1 RA během laktace. Zároveň ale pro ženy, které se pro léčbu při kojení rozhodnou nebo mají při inzulinoterapii nepřijatelnou hyperglykemii či hmotnostní přírůstek, navrhuje nejnižší účinnou dávku a důraz na nutriční přiměřenost.

Bezpečná dávka pro období kojení však zatím nebyla stanovena. Doporučení vychází z názoru odborníků pro výjimečné situace, nikoli z dostatečných klinických dat. Případné podání GLP-1 RA je proto nutné individuálně zvážit ve spolupráci se specialistou a řídit se aktuálním souhrnem údajů o konkrétním přípravku.

U DM1 ještě větší opatrnost

Pro ženy s diabetem 1. typu (DM1) jsou údaje o expozici GLP-1 RA v graviditě, před početím a po porodu velmi omezené. Panel sice připouští potenciální přínos této inkretinové léčby u diabetiček 1. typu před těhotenstvím i po něm, ale její použití je off-label a vyžaduje, aby byla zvláštní pozornost věnována úpravám inzulinu i prevenci závažné hypoglykemie a ketoacidózy.

Při titraci inkretinové léčby pak experti doporučují pravidelně přehodnocovat inzulinový režim a nastavení pumpy. Případný pokles hmotnosti či zlepšení inzulinové senzitivity nesmí vést k nebezpečnému omezení potřebné inzulinoterapie.

Závěry pro praxi

Pro ambulantní praxi doporučení expertů neznamená rutinní používání agonistů receptoru GLP-1 u žen s diabetem a obezitou během těhotenství. Naopak zdůrazňuje potřebu probrat se ženou ve fertilním věku plánování gravidity již při zahájení inkretinové léčby.

GLP-1 RA mohou mít významné místo v prekoncepční optimalizaci metabolického stavu, během gravidity však nemají být rutinně podávány. Proto je třeba domluvit vhodnou antikoncepci a před plánovaným početím zajistit dobrou kompenzaci diabetu či dalších metabolických poruch, včasné vysazení GLP-1 RA a navazující terapii. Náhodná expozice v časném těhotenství podle dosavadních klinických dat sama o sobě není důvodem k panice ani indikací k ukončení těhotenství. Lékař by měl ženě klidně a srozumitelně vysvětlit, co o rizicích víme a co zatím zůstává nejisté.

(red)