Co přináší přímé srovnání tirzepatidu a semaglutidu pro kardiology?

Připomeňme, že semaglutid působí jako agonista receptoru glucagon-like peptidu 1 (GLP-1), zatímco tirzepatid zároveň aktivuje receptory GLP-1 a glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP). Během klinických hodnocení bylo zjištěno, že oba tyto léky vykazují nejen významné antidiabetické účinky, ale mají také schopnosti snižovat tělesnou hmotnost pacientů. V klinických studiích, které testovaly buď tirzepatid, nebo semaglutid samotný, byl zaznamenán o něco větší úbytek hmotnosti u tirzepatidu než u semaglutidu, konkrétně podání tirzepatidu vedlo k průměrné ztrátě hmotnosti až 22,9 % po téměř 3,5 letech léčby, zatímco u semaglutidu to bylo 16,7 % po téměř 2 letech, nicméně přímé srovnání účinnosti obou léků zatím nebylo k dispozici.

Dodejme, že oba léky působí zejména na snížení chuti k jídlu a regulaci stravovacích návyků, pravděpodobně prostřednictvím exprese svých receptorů v subkortikálních oblastech mozku, které kontrolují příjem potravy. Zajímavým faktem je, že centrální exprese receptorů GIP a GLP-1 se ne úplně překrývá, což může přispívat k rozdílům v účinnosti léčby. Duální agonismus tirzepatidu (současná aktivace receptorů GIP a GLP-1) může mít tedy výhodu oproti monoterapii GLP-1 agonistou. Adipocyty navíc nemají funkční receptory GLP-1, ale exprimují receptory GIP, což může být dalším mechanismem, jakým tirzepatid přímo ovlivňuje metabolismus tukové tkáně.

Pro potvrzení většího antiobezitického účinku tirzepatidu byla navržena studie SURMOUNT-5, ve které byla přímo srovnávána léčba maximální tolerovanou dávkou tirzepatidu nebo semaglutidu u obézních pacientů bez diabetu 2. typu. Výsledky této studie byly před nedávnem prezentovány na kongresu Evropské asociace pro studium obezity a současně publikovány v časopise New England Journal of Medicine a potvrdily superioritu tirzepatidu.

SURMOUNT-5: charakteristika souboru pacientů

Do studie bylo zařazeno 751 nediabetiků starších 18 let (průměrný věk 44,7 roku; 64,7 % žen) s BMI 30 kg/m² nebo vyšším, popřípadě s BMI 27 kg/m² nebo vyšším v případě, že mají alespoň jednu komplikaci související s obezitou a v anamnéze alespoň jeden neúspěšný pokus o snížení hmotnosti dietou. Průměrný BMI činil 39,4 kg/m²; průměrná tělesná hmotnost 113,0 kg; průměrný obvod pasu 118,3 cm. Medián doby trvání obezity subjektivně hlášený dosahoval 16 let a polovina nemocných měla dvě či více komplikací obezity, jako jsou hypertenze, dyslipidemie, obstrukční spánková apnoe nebo kardiovaskulární onemocnění.

Účastníci byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání buď maximální tolerované dávky tirzepatidu (10 nebo 15 mg; n = 374), nebo semaglutidu (1,7 nebo 2,4 mg; n = 376) jednou týdně po dobu 72 týdnů. Léčba tirzepatidem byla zahájena dávkou 2,5 mg týdně, která byla postupně každé čtyři týdny zvyšována o 2,5 mg až do dosažení maximální tolerované dávky 10 nebo 15 mg. Semaglutid byl titrován standardním schématem od 0,25 mg až po maximální dávku 2,4 mg. V případě nežádoucích účinků bylo možné dávku snížit na 1,7 mg, což odpovídá postupům známým ze studie STEP 1. Všichni pacienti byli souběžně edukováni v oblasti výživy a pohybové aktivity, přičemž cílem bylo udržení hmotnosti v případě poklesu BMI pod 22 kg/m².

Redukce hmotnosti i obvodu pasu po tirzepatidu

Po uplynutí 72 týdnů léčby došlo celkově ve skupině léčené tirzepatidem k průměrnému poklesu tělesné hmotnosti o 20,2 %, což představovalo snížení o 22,8 kg, zatímco po podání semaglutidu byl pokles hmotnosti 13,7 %, tj. 15,0 kg. Tento rozdíl byl vysoce statisticky významný (p < 0,001). Pokud se vyhodnocovali pouze pacienti, kteří užívali studijní léčbu po celou dobu studie (soubor bez těch, kdo léčbu ukončili; tedy pacienti on treatment), vedl tirzepatid k průměrnému poklesu tělesné hmotnosti o 21,6 %, zatímco semaglutid o 15,4 %, rozdíl mezi skupinami byl 6,2 %.

Obvod pasu se ve skupině s tirzepatidem snížil průměrně o 18,4 cm, u semaglutidu o 13,0 cm a rozdíl 5,4 cm byl statisticky významný (p < 0,001). Při užívání tirzepatidu navíc dosáhlo téměř dvakrát tolik účastníků cílového snížení hmotnosti o ≥ 25 % ve srovnání se skupinou léčenou semaglutidem (31,6 % vs 16,1 %). Větší procento pacientů léčených tirzepatidem ve srovnání se semaglutidem také dosáhlo váhové redukce ≥ 10 % (81,6 vs 60,5 %), ≥ 15 % (64,6 vs 40,1 %) či ≥ 20 % (48,4 vs 27,3 %).

„Během posledních zhruba 20 let jsme se naučili, že fenomén plateau při léčbě obezity lze překonat, pokud se spojí zcela odlišné mechanismy, čímž lze často dosáhnout dalšího úbytku hmotnosti. A to přesně ukázala studie SURMOUNT-5,“ řekl při oznamování jejích výsledků během tiskové konference vedoucí výzkumného týmu prof. Louis Aronne z Weill Cornell Medical College, Cornell University v New Yorku. Z výsledků je také patrné, že křivka váhových úbytků nedosáhla plateau ani po 72 týdnech, z čehož plyne, že i po této době lze dosáhnout dalších, i když nižších váhových úbytků. L. Aronne dále upozornil i na jisté genderové rozdíly v antiobezitickém účinku, které studie přinesla. U žen byla totiž průměrná redukce hmotnosti přibližně o 6 % větší než u mužů v obou skupinách, což může být současně i vysvětlení mírně nižší redukce hmotnosti ve studii SURMOUNT-5 v porovnání s předchozími studiemi. Studie SURMOUNT-5 zařadila do sledování vyšší procento mužů (35 %) než předchozí studie, zejména studie STEP s nediabetiky, ve kterých muži tvořili 19 až 26 % účastníků.

Významné snížení kardiometabolického rizika

Z dalších sledovaných parametrů lze zmínit, že v obou skupinách došlo také ke snížení systolického i diastolického krevního tlaku a také ke zlepšení glykovaného hemoglobinu, lačné glykemie či lipidového profilu, avšak u tirzepatidu bylo snížení numericky větší. Dá se říci, že u obou léčebných postupů docházelo s rostoucím úbytkem hmotnosti i k většímu zlepšení kardiometabolických rizikových faktorů.

V této souvislosti L. Aronne vyzdvihl statisticky významný rozdíl ve změně obvodu pasu (o 5,4 cm) ve prospěch tirzepatidu, přičemž podle něj je tento rozdíl „pravděpodobně významný i klinicky“. Ukazuje se totiž, že významný úbytek hmotnosti, zejména viscerálního tuku (jehož zástupným ukazatelem je obvod pasu), dokáže zlepšit kardiovaskulární a další metabolické rizikové faktory spojené s obezitou. Připomeňme, že podle velké souhrnné analýzy obvodu pasu a úmrtnosti každé zvýšení obvodu pasu o 5 cm predikovalo zvýšení mortality o 7 % u mužů a 9 % u žen (Cerhan JR et al., Mayo Clin Proc 2014;89:335–345).

Podobně může být klinicky velmi relevantní také dosažení snížení krevního tlaku v důsledku léčby tirzepatidem či semaglutidem, neboť je známo, že snížení systolického krevního tlaku již o 2–5 mm Hg prokazatelně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod. I tyto změny byly ve studii SURMOUNT-5 závislé na velikosti redukce hmotnosti. Například u účastníků, kteří dosáhli úbytku hmotnosti o alespoň 20 % a měli v 72. týdnu k dispozici data o krevním tlaku (46,5 % účastníků ve skupině s tirzepatidem a 26,1 % ve skupině se semaglutidem), se průměrné snížení systolického krevního tlaku pohybovalo od 9,1 do 17,5 mm Hg, ve srovnání s 3,4 až 6,7 mm Hg u těch, kteří dosáhli váhového úbytku menšího než 10 %.

Výsledky bezpečnosti

Analýza bezpečnostních údajů studie SURMOUNT-5 ukázala, že bezpečnostní profily obou léků odpovídaly očekávání u terapií založených na inkretinech a byly shodné s profily v předchozích studiích. Celkem 76,7 % pacientů užívajících tirzepatid a 79,0 % pacientů léčených semaglutidem zaznamenalo alespoň jednu nežádoucí událost. Nejčastějšími nežádoucími účinky v obou léčebných skupinách byly gastrointestinální příznaky jako nauzea, zácpa, průjem a zvracení, avšak ty vedly k ukončení léčby pouze u 3 % účastníků ve skupině s tirzepatidem a 6 % účastníků se semaglutidem. Reakce v místě injekce byly častější u tirzepatidu než u semaglutidu (9 % vs. < 1 %), ale nebyly natolik závažné, aby kvůli nim pacienti léčbu ukončili.

Závěr pro praxi: individualizace i v léčbě obezity

Podle L. Aronneho jsou tirzepatid i semaglutid vynikající a vysoce účinné léky a výsledky studie SURMOUNT-5 dokládají, že má smysl přemýšlet o individuálním přístupu i při léčbě obezity, a pokud tirzepatid není dostupný, semaglutid je stále dobrou volbou, protože průměrný 15% úbytek hmotnosti po jeho podání je enormní, zejména na populační úrovni.

Je dobré si uvědomit, že u jednotlivých pacientů, o něž lékaři pečují ve své klinické praxi, může být úbytek hmotnosti větší či menší než průměrné redukce hmotnosti hlášené ve studii SURMOUNT-5. V klinické praxi může tirzepatid (ale i semaglutid) nabídnout obézním pacientům bez diabetu 2. typu možnost dosáhnout značné redukce tělesné hmotnosti, která současně představuje klinicky významné snížení kardiometabolických komplikací. Všechny dosavadní důkazy ukazují, že větší úbytek hmotnosti se rovná většímu zlepšení kardiovaskulárních a metabolických rizikových faktorů, i když přímé účinky dvou léků na proces aterosklerózy a rozvoj kardiovaskulárních příhod by mohly být odlišné.

U mnoha pacientů bude nakonec volba léku záviset také na tom, který přípravek budou preferovat zdravotní pojišťovny (budou-li léky hrazeny), respektive kolik budou muset za léčbu zaplatit z vlastní kapsy.

Závěry studie SURMOUNT-5 mají potenciál překročit rámec obezitologie a zasáhnout i každodenní kardiologickou praxi. Pro lékaře, kteří dlouhodobě pečují o obézní pacienty s vysokým kardiovaskulárním rizikem – včetně těch se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí – může být léčba založená na inkretinech v budoucnu cenným nástrojem nejen pro snížení tělesné hmotnosti, ale i pro zlepšení kardiometabolických parametrů. Přímé srovnání tirzepatidu se semaglutidem ukazuje, že duální inkretinový agonista dosahuje hlubší a trvalejší redukce hmotnosti, což může být klíčem k ovlivnění prognózy této komplexní skupiny nemocných. S přihlédnutím k výsledkům studie SUMMIT i k již dostupným datům ze studií se semaglutidem se tak nabízí otázka: Přichází do kardiologické péče nová třída léků, které budou výrazně ovlivňovat nejen hmotnost, ale i kardiovaskulární zdraví pacientů?

(red)