Nakoľko zmenia výsledky nových štúdií liečebnú prax?

TIME: podávať antihypertenzíva večer nie je lepšie ako ráno

Jednu z doposiaľ najväčších kardiovaskulárnych (KV) randomizovaných štúdií, ktorá priniesla definitívnu odpoveď na otázku, či je s ohľadom na zníženie KV rizika výhodnejšie užívať antihypertenzíva ráno, alebo večer, prezentoval na kongrese ESC prof. Thomas MacDonald z University of Dundee vo Veľkej Británii.

Do štúdie TIME bolo zaradených 21 104 dospelých pacientov (58 % mužov) s priemerným vekom 65 rokov, ktorí boli v pomere 1 : 1 randomizovaní na to, aby ráno, alebo večer užívali svoju zvyčajnú dávku antihypertenzív. Medián ich sledovania dosiahol 5,2 roka, avšak niektorí pacienti boli v štúdii vyše 9 rokov.

Primárny zložený cieľ, ktorý pozostával z hospitalizácie pre nefatálny infarkt myokardu či nefatálnu CMP, alebo úmrtie v dôsledku vaskulárnej príhody, sa vyskytol u podobného podielu chorých v obidvoch ramenách – konkrétne u 3,4 % v skupine s večerným dávkovaním (0,69 príhody na 100 pacientorokov) vs. 3,7 % v skupine s dávkovaním ranným (0,72 príhody na 100 pacientorokov; HR 0,95; p = 0,53). Výsledky sa nijako významne nelíšili ani v analýzach vopred špecifikovaných podskupín, pričom večerné užívanie nebolo zistené ako škodlivé, aj keď doterajšie skúsenosti naznačovali významný KV prínos nočného dávkovania. Autori štúdie preto zhrnujú, že ľudia s vysokým krvným tlakom môžu antihypertenzné lieky užívať v denný čas, ktorý im vyhovuje a minimalizuje akékoľvek nežiadúce účinky. Najdôležitejšie je, aby antihypertenzíva užívali pravidelne.

CTT: statíny majú jasný KV prínos a len nízke riziko svalových symptómov

Liečba statínmi je široko predpisovaná a účinná v prevencii KV ochorení. U časti pacientov však existujú obavy, že statíny môžu spôsobiť svalovú bolesť alebo slabosť, čo u niektorých z nich vedie až k ukončeniu liečby.

Z metaanalýzy dát 23 veľkých randomizovaných dvojito zaslepených štúdií Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, ktorá zahrnula dáta o svalových symptómoch od takmer 155 000 účastníkov, vyplýva, že na každých 1 000 pacientov užívajúcich statín pripadá v prvom roku 11 všeobecne miernych epizód svalovej slabosti či bolesti spôsobených statínovou liečbou. Na druhej strane, u viacej ako 93 % pacientov s hlásenými príznakmi nevedú statíny k vzniku svalových nežiaducich účinkov.

V 19 placebom kontrolovaných štúdiách s akýmkoľvek statínovým režimom bola v priebehu mediánu sledovania 4,3 roka svalová bolesť alebo slabosť evidovaná u 27,1 % jedincov v aktívne liečenej skupine a u 26,6 % v kontrolnej skupine (RR 1,03). V priebehu prvého roka užívania statínov síce došlo k 7 % pomernému nárastu evidovaných svalových symptómov (RR 1,07), čo zodpovedá absolútnej miere prekročenia 11 hlásení na 1 000 pacientorokov, avšak v zvyšnom období sledovania navýšenie rizika preukázané nebolo (RR 0,99). Analýzou údajov o nežiaducich účinkoch hlásených pacientmi, z dát o načasovaní a dôvodoch ukončenia skúšanej liečby, užívania iných liekov a posúdením zdravotného stavu a laboratórnych výsledkov účastníkov štúdií došli investigátori k záveru, že v priebehu prvého roka bolo možné na vrub liečbe statínmi pripísať len asi 1 z 15 hlásených prípadov svalovej bolesti alebo slabosti.

V 4 štúdiách, ktoré porovnávali intenzifikované (napr. atorvastatín 40 až 80 mg denne alebo rosuvastatín 20 až 40 mg denne) vs. menej intenzívne statínové režimy, sa potom ukázalo, že intenzívnejšia terapia bola asociovaná s relatívne vyšším výskytom svalových symptómov (RR 1,08) oproti terapii stredne intenzívnej (RR 1,02).

Autori metaanalýzy zhrnujú, že u väčšiny osôb užívajúcich statín nie je pravdepodobné, že by pociťované svalové príznaky boli skutočne spôsobené statínovou liečbou. Pripúšťajú, že užívanie statínu môže okrajovo zvýšiť frekvenciu, nie však závažnosť svalových symptómov. K malému nadmernému riziku svalových príznakov došlo hlavne v priebehu prvého roka po začatí terapie.

ADVOR: zmení sa paradigma terapie akútneho dekompenzovaného SZ?

Veľa pacientov má v prípade akútneho dekompenzovaného srdcového zlyhávania reziduálnu kongesciu, ktorá je silným prediktorom zlej prognózy, napriek liečbe intravenóznymi kľučkovými diuretikami. Preto boli so záujmom očakávané tiež závery randomizovanej štúdie ADVOR, ktorá testovala, či pridanie acetazolamidu, diuretika brániaceho vstrebávaniu sodíka v proximálnom tubule k intravenóznym kľučkovým diuretikám u pacientov hospitalizovaných s akútnym dekompenzovaným srdcovým zlyhávaním zlepší dekongesciu a ovplyvní klinické symptómy objemového preťaženia.

Do štúdie ADVOR bolo zaradených 519 jedincov (63 % mužov) priemerného veku 78 rokov, ktorí mali najmenej jednu klinickú známku objemového preťaženia, zvýšenej koncentrácie natriuretického peptidu a užívali perorálne diuretiká počas ≥ 1 mesiaca. Randomizovaní boli na terapiu intravenóznym acetazolamidom či placebom podávaným ako bolus a následne v priebehu ďalších dvoch dní alebo do dekongescie. Perorálne kľučkové diuretiká nahradili vysoké dávky intravenózne podávaných kľučkových diuretík.

Ukázalo sa, že k úspešnej dekongescii (primárny cieľ), ktorá bola definovaná vymiznutím klinických známok preťaženia tekutinami do 3 dní od randomizácie (bez nutnosti stupňovania dekongestívnej terapie), došlo štatisticky významne častejšie u pacientov v skupine s acetazolamidom v porovnaní s placebom – konkrétne u 42,2 vs. 30,5 % (RR 1,46; p = 0,0009). Z tých, ktorí prežili a boli prepustení z nemocnice, to bolo dokonca v 78,8 vs. 62,5 % prípadov (RR 1,27; p = 0,0001). Subjekty v ramene s acetazolamidom mali navyše kratšiu dobu hospitalizácie, v priemere 8,8 vs. 9,9 dňa (p = 0,02).

Aj napriek tomu, že sa v praxi lekári u pacientov, ktorí nedostatočne reagujú na vysoké dávky základných diuretík, snažia využívať rôzne sekvenčné diuretické stratégie, doposiaľ chýbala evidencia o použití optimálnych liekov, dávkovacej schéme a spôsobe podania. Teraz je k dispozícii riešenie, ktoré má dobré bezpečnostné údaje a je navyše relatívne lacné. Dodajme, že acetazolamid je inhibítor karboanhydrázy s diuretickými účinkami, ktorý existuje už minimálne 70 rokov a doposiaľ sa najčastejšie používal pri liečbe výškovej choroby a niektorých typov glaukómu.

INVICTUS: liečba VKA efektívna pri reumatickom ochorení srdca a FS

Ďalším zaujímavým výsledkom boli závery štúdie INVICTUS, ktorá testovala liečbu priamym perorálnym antikoagulanciom (DOAC) vs. podanie antagonistu vitamínu K (VKA) v kardiovaskulárnej prevencii u pacientov s fibriláciou siení (AF) a reumatickým ochorením srdca (poškodením srdcovej chlopne v dôsledku autoimunitnej zápalovej reakcie na nedostatočne liečenú streptokokovú infekciu). Každý piaty pacient so symptomatickým postihnutím chlopní má aj fibriláciu siení a riziko cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie v rozmedzí 0,4 – 4,2 % ročne. Napriek tomu až doposiaľ boli chorí s reumatickým postihnutím chlopní z klinických skúšaní s priamymi perorálnymi antikoagulanciami (DOAC) vylúčení.

Do štúdie INVICTUS bolo zaradených 4 531 pacientov (priemerný vek 50,5 rokov; 72,3 % žien) z 24 krajín Afriky, Ázie a Južnej Ameriky, ktorí mali echokardiograficky dokumentované reumatické poškodenie srdca, FS a zvýšené riziko vzniku CMP a v rámci KV prevencie užívali buďto rivaroxaban, alebo VKA. Primárny kompozitný cieľ zahŕňal výskyt CMP, systémovej embólie, infarktu myokardu alebo úmrtia z vaskulárnych či neznámych príčin. Primárnym bezpečnostným cieľom bolo veľké krvácanie podľa definície ISTH.

Z výsledkov vyplynulo, že pri mediáne sledovania 3,1 roka bol primárny účinnostný cieľ zaznamenaný u 560 jedincov liečených rivaroxabanom a u 446 pacientov s VKA (HR = 1,25; 95 % CI 1,10 – 1,41). Pokiaľ ide o jednotlivé zložky primárneho cieľa, rivaroxaban zvýšil riziko úmrtia o 23 % a riziko cievnej mozgovej príhody o 37 %. Naproti tomu, medzi obidvoma skupinami nebol zistený žiaden výrazný rozdiel v bezpečnosti liečby – veľké krvácanie sa objavilo u približne 2 % pacientov na rivaroxabane a u 2,5 % na VKA. Podľa autorov nie je jasné vysvetlenie, prečo rivaroxaban nedokázal poskytnúť rovnaký typ ochrany pred KV príhodami a úmrtím ako u nevalvulárnej FS, a na objasnenie bude potrebný ďalší výskum. Každopádne štúdia INVICTUS poskytuje dostatočné dáta na to, aby VKA naďalej zostal štandardom KV prevencie u osôb s reumatickým ochorením srdca a FS.

REVIVED-BCIS2: pacienti s ťažkou dysfunkciou LK z PCI neprofitujú

Záverom sa pozrime na výsledky randomizovanej štúdie REVIVED-BCIS2, ktorej cieľom bolo vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť invazívnej liečby pomocou perkutánnej koronárnej intervencie (PCI) v porovnaní so samotnou optimálnou farmakoterapiou u pacientov s ischemickou ventrikulárnou dysfunkciou a pokročilým koronarografickým nálezom. Vylučovacie kritériá zahŕňali infarkt myokardu absolvovaný v posledných 4 týždňoch, dekompenzované srdcové zlyhávanie a pretrvávajúce komorové arytmie v priebehu 72 hodín.

V štúdii REVIVED-BCIS2 bolo celkovo 700 pacientov randomizovaných k PCI s optimálnou farmakoterapiou, alebo na optimálnu farmakoterapiu samotnú. Väčšinu sledovaného súboru tvorili muži, medián veku činil 70 rokov a priemerná ejekčná frakcia ľavej komory (EF LK) 28 %. Primárny kompozitný cieľ, t. j. mortalita zo všetkých príčin alebo hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie, bol pri mediáne sledovania 3,4 roku zaznamenaný u 37,2 % pacientov v skupine s PCI a u 38 % v skupine so samotnou farmakoterapiou (HR = 0,99; p = 0,96).

Výsledky štúdie REVIVED-BCIS2 naznačujú, že u tejto vysoko rizikovej populácie koronárna angioplastika nemusí poskytovať žiadny inkrementálny prínos oproti optimálnej farmakologickej liečbe, lebo doposiaľ bola revaskularizácia u pacientov s ischemickou kardiomyopatiou a multicievnym ochorením odborníkmi považovaná za jasnú indikáciu. Podľa autorov štúdie nebol medzi obidvoma ramenami pozorovaný ani žiadny významný rozdiel v hodnote EF LK po 6 a 12 mesiacoch, čo do istej miery spochybňuje koncept „hibernácie myokardu“ a možnosť reverzibility jeho porušenej funkcie za pomoci PCI.

(red)